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Zusammenfassung:
Der dynamische Auf- und Abbau von Aktinfilamenten wird durch Aktin-bindende Proteine wie beispielsweise Profilin1 reguliert. Profilin1 reguliert dabei nicht nur die Polymerisation von Aktin-Monomeren am Aktinfilament, sondern interagiert darüber hinaus noch mit einer Vielzahl anderer Liganden. Es ist an einer Vielzahl von Prozessen im gesamten Körper beteiligt (z.B. Zellmigration, Proliferation und Apoptose) und wird mit diversen Erkrankungen wie beispielsweise vaskulärer Hypertrophie und Hypertension, Diabetes, amyotrophe Lateralsklerose und dem Fragil-X-Syndrom in Verbindung gebracht. Aufgrund der Beteiligung von Profilin1 an vielen verschiedenen Prozessen wie beispielsweise der Zellmigration und Proliferation, welche für die Entwicklung des Gehirns von entscheidender Bedeutung sind, wurde für Profilin1 eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit einer gesunden Gehirnentwicklung postuliert. Untersuchungen an gehirnspezifischen Profilin1 Knock-out Mäusen konnten zeigen, dass die gehirnspezifische Deletion von Profilin1 in Mäusen zu einer Hypoplasie des Cerebellums führt, welche mit einer anormalen Schichtung des cerebellaren Kortex einhergeht. Ebenfalls auffällig war eine verringerte Größe des Neokortex, eine „partielle“ reaktive Astrogliose, sowie Einfaltungen der zerebralen Kortexoberfläche. Die Charakterisierung dieser Einfaltungen des nativ lissencephalen Gehirns der Mäuse und die Untersuchung ihrer möglichen Ursachen sowie die nähere Analyse der reaktiven Astrogliose bildeten dabei die Zielsetzung dieser Arbeit. Innerhalb dieser Arbeit konnte herausgestellt werden, dass die gehirnspezifische Deletion von Profilin1 in Mäusen zum Hochpunkt der Neurogenese zu einem transienten Anstieg der Anzahl bRG (basaler Radialgliazellen) und zu fehllokalisierten bIP (basalen intermediären Vorläuferzellen) führte. Ausgelöst wurde diese Anomalie durch eine Verschiebung der Teilungsebene mitotischer aRG (apikaler Radialgliazellen) hin zu mehr horizontalen Teilungen. Die Verschiebung der Teilungsebene konnte auf eine verringerte Verankerung der Mitosespindel am Zellkortex zurückgeführt werden, welche sich aus einer deutlichen Verringerung des subkortikalen F-Aktin-Anteils im Aktin-Kortex der mitotischen aRG ergab. Die erhöhte Anzahl der bRG und eine gesteigerte Mitoserate der fehllokalisierten IP führten wiederum zu einer transient erhöhten Produktion von Neuronen. In Verbindung mit der vermehrten Anzahl von Astrozyten in Schicht I des zerebralen Kortex der adulten Profilin1-defizienten Mäuse lag die Vermutung nahe, dass die Einfaltungen der zerebralen Kortexoberfläche auf eine vermehrte Festigkeit einzelner Zellschichten zurückzuführen ist. Des Weiteren konnte innerhalb dieser Arbeit die vereinzelte Proliferation reaktiver Astrozyten in den adulten Profilin1-defizienten Mäusen nachgewiesen werden, was für eine „vollständige“ reaktive Astrogliose sprach. Andere Studien legen nahe, dass die Deletion von Profilin1 sogar direkt für die Reaktivierung von Mikroglia und Astrozyten verantwortlich sein könnte. Die vorliegende Arbeit verdeutlicht den Stellenwert von Profilin1 für die korrekte Ausrichtung der Mitosespindel in murinen aRG und liefert starke Hinweise für die Bedeutung von Profilin1 für eine natürliche Homöostase in Gliazellen. Weitere dahin gehende Untersuchungen könnten neue Erkenntnisse in Bezug auf die Entstehung und das Fortschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen wie Polymikrogyrie, Lissencephalie oder ALS bringen.

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