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Titel:Beiträge zur Entwicklung von potentiellen Inhibitoren gegen das apikoplastäre Ferredoxin-Ferredoxin-NADP(H)-Reduktase-System, sowie Hemmstoffen des eukaryotischen Initiationsfaktors 4A und der bakteriellen RNaseP Teil 1 und Teil 2 und 3
Autor:Schäfer, Eva-Maria
Weitere Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2022
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2022/0107
DOI: https://doi.org/10.17192/z2022.0107
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2022-01074
DDC: Medizin
Publikationsdatum:2022-05-05
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

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Schlagwörter:
Ebola, RNase P, Ferredoxin, Ferredoxin-NADP(H)-Reduktase, Toxoplasmose, Ribozym, Apicomplexa, Malaria, Plasmodium, Ebola, Toxoplasmosis, Malaria, Drug design, Toxoplasma gondii, eIF4A, Helikase, Antibiotika, Antibiotics

Zusammenfassung:
Parasiten der Gattung Apicomplexa verursachen einige schwerwiegende Erkrankungen des Menschen. Darunter findet sich das Malariafieber sowie die Toxoplasmose. Die Behandlung einer Malariaerkrankung wird auf Grund aufkommender Resistenzen immer schwieriger. Eine Toxoplasmose kann derzeit nur in ihrer akuten Form behandelt werden, eine Behandlung der latenten Toxoplasmose ist noch immer nicht möglich. Dies zeigt auf, dass neue Arzneistoffe gegen neue Targets dringend benötigt werden. Der erste Teil der Doktorarbeit umfasst die Entwicklung von potentiellen Inhibitoren des apicoplastären Ferredoxin-Fereoxin-NADP(H)-Reduktase-Systems. Dieses Redox-System ist essentiell für Apicomplexa wie Plasmodium und Toxoplasma und scheint ein vielversprechendes Zielenzym zu sein. Es wurden 83 Verbindungen aus sechs Strukturklassen synthetisiert und auf ihre Aktivität, sowie die Aktivität von 42 weiteren Verbindungen gegen Toxoplasma gondii Ferredoxin-NADP(H)-Reduktase in einem photometrischen Enzymassay gemessen. Ausgesuchte Verbindungen wurden weiterhin in einem Lactat-Dehydrogenase-Assay auf ihre Aktivität gegenüber P. falc. gemessen. Vielversprechende Verbindungsklassen stellten Benzothiazolderivate und Thiazolidinonderivate dar, die von einer Herbizidstruktur abgeleitet wurden. Die Messung der Aktivität dieser Verbindungen konnte uns einen Einblick in Struktur-Wirkungs-Beziehungen geben. Propargylalkohole konnten als neue Substanzklasse mit inhibitorischer Aktivität identifiziert werden. Der zweite Teil der Doktorarbeit handelt von der Adressierung eines Wirtstargets zur Bekämpfung viraler Erkrankungen. Viren wie zum Beispiel das Ebola-Virus nutzen das eukaryontische Translationssystems um sich zu replizieren. Der Naturstoff Silvestrol inhibiert den eukaryontischen Initiationsfaktor 4A (eIF4A). Computer-unterstützt konnten wir Verbindungen gezielt gegen eIF4A entwerfen und 43 Verbindungen aus vier Strukturklassen synthetisieren sowie auf ihre Aktivität in einem Zell-basierten Assay gegen eIF4A messen. Triazinderivate konnten eIF4A im mikromolaren Konzentrationsbereich inhibieren, Hydantoinderivate und Isosorbidderivate erhöhten die (eIF4A-abhängige) Translationseffizienz. Der dritte und letzte Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Adressierung von RNase P, einem bakteriellen Enzym, welches in die tRNA-Reifung involviert ist. Eine erfolgreiche Adressierung dieses Enzyms gäbe uns eine ganz neue Klasse von Antibiotika, die auf Grund steigender Resistenzen dringend benötigt wird. Wir konnten Diacylthiosemicarbazide und Diacylsemicarbazide synthetisieren und auf ihre Aktivität gegen RNase P testen.

Summary:
Apicomplexan parasites are the reason for some severe diseases in mankind such as malaria or toxoplasmosis. For malaria infections the medical options are running shorter due to resistances. A cure for latent toxoplasmosis is not available yet. Thus, the need for new drugs against new targets is urgent. The first part of the thesis is about the development of compounds with inhibitory activity towards the apicomplexan ferredoxin-ferredoxin-NADP(H)-reductase system. This redox-system is essential in apicomplexan parasites like Plasmodium and Toxoplasma and seems to be a promising drug target. 83 compounds out of six structural classes were synthesized and their and the activity of 42 other compounds against Toxoplasma gondii Ferredoxin-NADP(H)-reductase was measured in a photometric enzyme-assay. Chosen compounds were also measured in a lactate-dehydrogenase assay against P. falc. in a cell-based assay. Promising structural classes are benzothiazole-derivatetives and thiazolidinone-derivatives, which were derived from a herbizide structure. The measurement of these compounds were able to give us a hint about structure-activity-relationships. As a complete new active class of inhibitory molecules propagylic alkohols were found. The second part of the thesis is about addressing a host target to fight viral diseases. Viruses like the Ebola Virus use the eukaryotic translational system to replicate itself. Silvestrol is a natural compound that inhibits the eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A). Computer-supported we designed and subsequently synthesised 43 compounds out of four structural classes which were measured in a cell-based assay for their activity against eIF4A. Triazine derivatives were able to inhibit eIF4A in micromolar range, hydantoine derivates were found as activators of eIF4A – just like isosorbide-derivatives. The third part is about targeting RNase P a bacterial enzyme involved in tRNA maturation. Addressing this enzyme with an inhibitor successfully would give us a new class of antibiotics, that is so urgently needed. We were able to synthesise diacylthiosemicarbazides and diacylsemicarbazides to check their inhibitory activity.


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