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Titel:Liganden- und Struktur-basiertes Design und Entwicklung potentieller eIF4A-Inhibitoren
Autor:Pham, Thi Lan Phuong
Weitere Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2021
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2022/0053
DOI: https://doi.org/10.17192/z2022.0053
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2022-00538
DDC:540 Chemie
Publikationsdatum:2022-02-03
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

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Schlagwörter:
Pharmazeutische Chemie Organische Chemie eIF4A-Inhibitoren Liganden-basiertes Design Struktur-basiertes Design Coronavirus

Zusammenfassung:
Seit Beginn des 21. Jahrhunderts kam es bereits wiederholt zu großen Ausbrüchen, die durch RNA-Viren (EBOV, SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2, Zika-Virus) ausgelöst wurden. So stellte die Ebola Epidemie 2014 in Westafrika und die aktuelle COVID-19-Pandemie (coronavirus disease 2019) eine globale Bedrohung für die Menschheit dar und verdeutlicht die Notwendigkeit antiviraler Wirkstoffe zur Bekämpfung der jetzigen und zukünftiger Pandemien. Durch die hohe Mutationsrate der RNA-Viren besteht jedoch immer die Gefahr einer Resistenzentwicklung durch neue Varianten, da die RNA-Viren sich schnell an neue Bedingungen anpassen können. Eine Hemmung virusspezifischer Proteine könnte in diesem Fall zu einem Verlust der Wirksamkeit des antiviralen Wirkstoffs führen. Das Adressieren der körpereigenen Faktoren durch antivirale Wirkstoffe hingegen würde der Gefahr einer Resistenzentwicklung entgegenwirken. Ein vielversprechendes Zielmolekül ist die DEAD-Box Helikase eIF4A, die von verschiedenen RNA-Viren zur Translation ihrer viralen Proteine genutzt wird. In Anbetracht dessen ist Silvestrol, ein natürlich vorkommender eIF4A-Inhibitor, sehr interessant, da es ein breites Spektrum von RNA-Viren im nanomolaren Bereich hemmt. Als potentieller antiviraler Wirkstoff birgt es somit viel Potential, da es auch zur Behandlung von neu auftretenden Viren eingesetzt werden könnte. Nachteilig ist nur seine komplexe Struktur und die damit einhergehende schwierige Synthese. Im Rahmen dieser Arbeit wurde folglich alternativ nach kleinen Molekülen gesucht, die eine ähnliche Struktur und Hemmung wie Silvestrol aufwiesen, jedoch Wirkstoff ähnlicher sind. Schwerpunkt dieser Arbeit war die Synthese neuartiger eIF4A-Inhibitoren mittels eines Liganden- und Struktur-basierten Designs. Aus sich wiederholenden Zyklen aus Synthese, Testung und Optimierung durch Modifikationen der unterschiedlichen Komponenten der Ausgangsstrukturen wurden wichtige Erkenntnisse zur Weiterentwicklung der Strukturen gezogen. Der Fokus lag auf zwei Stoffklassen, den Sulfonamiden und N-Acylaminosäureamiden. Die linearen Sulfonamide beruhten auf einer vorangegangenen Arbeit und wurden im Verlauf der Promotion unter Einbeziehung von molekularem Docking zu der Stoffklasse der verzweigten Sulfonamide weiterentwickelt. Die unspezifische Hemmwirkung der linearen Sulfonamide wurde im Zuge dessen auf eine spezifische Hemmwirkung verbessert. Unter den aus dem rationalen Design entstandenen N-Acylaminosäureamiden wurden ebenfalls Verbindungen mit einer spezifischen Hemmung der Translation identifiziert. Zwei vielversprechende Verbindungen aus den beiden Stoffklassen wiesen einen antiviralen Effekt gegen die Coronaviren HCoV-229E und SARS-CoV-2 auf, während eine weitere Verbindung eine Aktivität gegen das Rift-Valley-Fever-Virus zeigte. Abschließend konnte in der vorliegenden Dissertation die Grundlage für zukünftige Arbeiten auf dem Gebiet der N-Acylaminosäureamide und der verzweigten Sulfonamide gelegt werden.

Summary:
Since the beginning of the 21st century, there have been repeated large outbreaks caused by RNA viruses (EBOV, SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2, Zika virus). The Ebola epidemic in West Africa in 2014 and the ongoing COVID-19 pandemic (coronavirus disease 2019) represent a global threat to humanity and highlight the need for antiviral drugs to combat the current and future pandemics. Due to the high mutation rate of RNA viruses, the risk of developing resistance through new variants is always present, since RNA viruses can quickly adapt to new conditions. In this case, the inhibition of virus-specific proteins could lead to a loss of the efficacy of antiviral drugs. Addressing host factors with antiviral drugs, on the other hand, could minimize the risk of this resistance development. One promising target is the DEAD-box helicase eIF4A which is used by different RNA viruses for the translation of their viral proteins. As a natural eIF4A inhibitor, Silvestrol in particular is a very interesting target because it inhibits a broad spectrum of RNA viruses in a nanomolar range. Considering its potential as antiviral drug, it could also be used to treat new emerging viruses. An disadvantage is its complex structure and the resulting difficult synthesis. Therefore, this thesis focuses on the development of small molecules that have a similar structure and inhibition as Silvestrol, but are more drug-like. The main focus of this thesis was the synthesis of novel eIF4A-inhibitors by using a ligand and structure-based design with spotlight on two substance classes, sulfonamides and N-acylamino acid amides. From repetitive cycles of synthesis, testing and optimization through modifications of different components of the starting structures, important findings for the further development of the structures were drawn. The linear sulfonamides, based on a previous work, were optimized with the inclusion of molecular docking to obtain branched sulfonamides. Thereby, the unspecific inhibitory effect of the linear sulfonamides could be improved to a specific inhibitory effect. Compounds with a specific inhibitory effect on the translation were also identified among the N-acylamino acid amides resulting from a rational design. Two promising compounds derived from these two substance classes even showed an antiviral effect against the coronaviruses HCoV-229E and SARS-CoV-2, while another compound showed activity against the Rift Valley Fever Virus. Finally, the basis for future work in the field of N-acylamino acid amides and branched sulfonamides could be laid in the present dissertation.


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