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Titel:The role of the oncoprotein SKI in the Natural Killer cell immunosurveillance of pancreatic ductal adenocarcinoma
Autor:Bittermann, Mathis
Weitere Beteiligte: Pogge von Strandmann, Elke (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2021
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2022/0010
DOI: https://doi.org/10.17192/z2022.0010
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2022-00108
DDC:610 Medizin
Publikationsdatum:2022-01-20
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
tumor immunosurveillcance, Oncoprotein SKI, duktales Pankreaskarzinom, NK-Zellen, NK cells, oncoprtotein SKI, Tumor-Immunüberwachung, PDAC

Summary:
Pancreatic ductal adenocarcinoma carcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers in existence. In the last decades the survival of patients with PDAC did not improve. Therefore, it is vital to achieve a better understanding of how the disease influences and is influenced by the immune system. The tumor microenvironment (TME) of PDAC remodels the immune system to escape its immunosurveillance and to proliferate. Natural Killer cells (NK cells) contribute crucially in the recognition of cancer cells. The receptor NKG2D plays an important role in the activation of NK cells. By impairing the NKG2D axis, PDAC downregulates the NK cell activity and escapes from the immune response. Epigenetic modulators like histone deacetylase inhibitors (HDACi) have been shown to overcome this obstacle. In this context, the role of the oncoprotein SKI in cancer immunosurveillance is not known yet. In this work, the role of the oncoprotein SKI on the NK cell immunosurveillance and the benefit of HDACi treatment on PDAC cell lines was examined. Therefore, two PDAC cell lines were treated with the pan-HDACi LBH589. The LBH589 treatment led to an increase in cell death in PDAC cell lines. It was found as well that LBH589 treatment of PDAC results in an upregulation of the NKG2D ligands (NKG2D-L) MICA and ULBP2 and thus the NK cell conveyed killing was improved. The SKI protein level and NKG2D-L expression did not correlate with each other. Further examination of the role of SKI on NK cell immunosurveillance was performed by knockdown (KD) of SKI in PDAC by transfection with siRNA. The KD resulted into a strongly improved cancer cell killing suggesting that SKI acts as a major regulator in PDACs immune escape from NK cells. SKI does not solely mediate the immune escape through NKG2D-L suppression but rather by a not yet defined mechanism. Additionally, SKI suppresses the LBH589 mediated NKG2D-L upregulation and NK cell killing, indicating that SKI could act as a negative predictor for the outcome of HDACi treatment in PDAC. In conclusion, SKI acts as a major regulator of PDACs escape of NK cell conveyed immunosurveillance. The underlying mechanisms still need to be defined. The treatment of PDAC with HDACi seems to be promising and should be further investigated in in vivo studies. Additional NK cell-based immunotherapy or targeted therapies could further improve the patient´s outcome.

Zusammenfassung:
Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist eine der tödlichsten Krankheiten. In den letzten Jahrzenten ergaben sich keine Verbesserungen des Patientenüberlebens bei PDAC. Deshalb ist es essentiell ein besseres Verständnis darüber zu erlangen, wie die Krankheit das Immunsystem und das Immunsystem die Krankheit beeinflusst. Die Tumor-Mikroumgebung von PDACs moduliert das Immunsystem, um einer anti-Tumor Immunantwort zu umgehen und weiter zu wachsen. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) tragen wesentlich zur Erkennung von Tumorzellen bei. Hierbei spielt der aktivierende NKG2D-Rezeptor eine wichtige Rolle. Durch Beeinträchtigung der NKG2D-Axe wird die Aktivität von NK-Zellen eingeschränkt. Epigenetische Modulatoren wie Histon-Deacytelase-Hemmer (HDACi) haben gezeigt, dass sie diese Hemmung überwinden können. In diesem Zusammenhang ist die Rolle des Onkoproteins SKI in der Immunüberwachung bei PDAC unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Rolle des Onkoproteins SKI auf die Immunüberwachung durch NK-Zellen und der Nutzen von HDACi-Behandlung bei PDAC Zelllinien untersucht. Dafür wurden zwei PDAC Zelllinien mit dem pan-HDACi LBH589 behandelt. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass die LBH589 Behandlung von PDAC zu einer Hochregulation von den NKG2D-Liganden (NKG2D-L) MICA und ULBP2 führt, was wiederum zu einer erhöhten Tötung der Krebszellen durch NK-Zellen führte. Das SKI-Protein-Level und die NKG2D-L-Expression korrelierten dabei nicht miteinander. Zur weiteren Untersuchung von SKIs Rolle in der Immunüberwachung von NK-Zellen wurde ein SKI-Knock-Down (KD) mittels Transfektion mit siRNAs durchgeführt. Der SKI-KD ergab eine deutlich verbesserte Tötung von Krebszellen. Dies suggeriert das SKI ein wichtiger Regulator der Immunevasion von PDACs ist. Diese Regulation erfolgt aber nicht alleine durch die Suppression von NKG2D-L, sondern eher durch noch nicht erkannte Mechanismen. Zusätzlich unterdrückt SKI die durch LBH589 bewirkte Hochregulation von NKG2D-L und die durch LBH589 vermittelte Tötung der Krebszellen durch NK-Zellen. Dies lässt vermuten, dass SKI ein negativer Prädiktor für das Ergebnis einer HDACi-Therapie in PDAC sein könnte. Zusammenfassend zeigt sich, dass SKI ein wichtiger Regulator für die Umgehung von PDAC vor der von NK-Zellen bewirkten Immunüberwachung ist. Die zu Grunde liegenden Mechanismen müssen jedoch noch weiter erforscht werden. Außerdem scheint die Behandlung von PDAC mittels HDACi erfolgsversprechend und sollte in in vivo Experimenten bestätigt werden. Zusätzlich könnten weitere NK-Zellen-basierte Immuntherapien oder gezielte Therapien zu einem besseren Ergebnis führen.


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