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Titel:Intraperitoneale Metastasierung des Ovarialkarzinoms: Funktionelle Analyse der Tumor-Mesothel-Interaktion in einem neu etablierten dreidimensionalen Invasionsassay
Autor:Schwarz, Simon
Weitere Beteiligte: Worzfeld, Thomas (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2021
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2021/0396
DOI: https://doi.org/10.17192/z2021.0396
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2021-03964
DDC: Medizin
Publikationsdatum:2021-12-02
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
ovarian cancer, peritoneal metastasis, lpa, intraperitoneale Metastasierung, mesothel, Adhäsion Ovarialkarzinom, lysophosphatidic acid, Ovariaklarzinom, ovarian cancer adhesion, Invasion Ovarialkarzinom, tumor micro environment, mesothelial interaction, Mesothel-Interaktion, Lysophosphatidsäuren

Zusammenfassung:
Das Ovarialkarzinom ist mit über 7000 jährlichen Neuerkrankungen und einer 5- Jahres-Überlebensrate von ca. 40% die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache der weiblichen Bevölkerung in Deutschland. Aufgrund initial geringer bis ausbleibender Symptomatik und fehlender geeigneter Screening-Methoden in frühen Tumorstadien werden 75% der Diagnosen erst in fortgeschrittenem Stadium bei bereits stattgefundener Metastasierung gestellt; zielgerichtete Strategien zur Detektion sowie Reduktion der peritonealen Metastasen fehlen. Um den Prozess der peritonealen Metastasierung in-vitro bestmöglich untersuchen zu können, wurde ein neuartiger, dreidimensionaler Invasionsassay mit primären Zellen aus Ovarialkarzinom-Patientinnen etabliert. In diesem Assay werden primäre humane Mesothelzellen auf kollagenbeschichteten Polycarbonatmembranen konfluent kultiviert, um den dreidimensionalen Aufbau des humanen Peritoneums abzubilden. Primäre, aus dem Aszites von Patientinnen mit hochgradig entdifferenziertem serösen Ovarialkarzinom isolierte Tumorzellen werden dann auf die Mesothelzellschicht aufgebracht; anschließend wird das Invasionsverhalten analysiert. Mit Hilfe dieses Assays konnte für verschiedene Patientinnen gezeigt werden, dass Mesothelzellen die Invasivität der Ovarialkarzinomzellen signifikant erhöhen. Versuche mit konditioniertem Medium der Mesothelzellen zeigten, dass diese Effekte durch lösliche Faktoren vermittelt und konzentrationsabhängig sind. Lysophosphatidsäuren konnten dabei als Kandidaten für solche löslichen Faktoren ausgeschlossen werden. Der hier neu etablierte Invasionsassay erlaubt die Analyse von entscheidenden Schritten der Metastasierung des Ovarialkarzinoms. Eine Identifikation der vom Mesothel sezernierten Moleküle, die den hier identifizierten pro-invasiven Effekt des Mesothels vermitteln, könnte in der Zukunft neuartige Ansatzpunkte für die Therapie des Ovarialkarzinoms bringen.

Summary:
Ovarian cancer, which affects more than 7000 women in Germany every year, has an average 5-year-survival rate of only 40% and is thus one of the most lethal cancers among females. The lack of successful screening parameters plus the fact that women initially do not suffer from symptoms lead to a late initial diagnosis with advanced stages in 75% of patients. Currently, physicians still lack a proper diagnostic approach to detect peritoneal metastasis and targeted therapies are still desperately needed. This novel three-dimensional invasion-assay on primary ovarian cancer cells enables a better in-vitro model for future analysis of peritoneal metastasis. To reproduce the three-dimensional structure of the peritoneal wall human primary mesothelial cells were cultured on polycarbonate Transwells until they reached confluency. Primary ovarian cancer cells isolated from malignant ascites of women suffering from high-grade serous ovarian cancer were placed above this mesothelial monolayer to further analyze their invasion. Thereby, we were able to identify mesothelial cells as significant promoters of ovarian cancer cell invasion. After incubation with conditioned medium of human mesothelial cells more cancer cell invasion was seen, which points to a possible enhancing role of soluble factors in the invasion process. Those effects could be reproduced in different patients and in a concentration dependent manner. Relevant effects of Lysophosphatidic acids could be excluded performing invasion- assays with lysophosphatidic acids only. This novel invasion-assay thus holds great potential to further investigate key processes of peritoneal metastasis in ovarian cancer. The identification of soluble factors secreted by mesothelial cells as a promotor of ovarian cancer invasion might provide a possible target for therapeutic approaches in patients suffering from ovarian cancer in the future.


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