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Titel:Immunologische Wirkung einer Therapie mit immunstimulativer DNA (CpG-ODN) im subkutanen, murinen Harnblasenkarzinommodell unter Verwendung einer Toll-like-Rezeptor-9-Knock-out-Maus
Autor:Salimi, Julia Christina
Weitere Beteiligte: Hegele, Axel (Prof. Dr. med.)
Veröffentlicht:2020
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2020/0422
DOI: https://doi.org/10.17192/z2020.0422
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2020-04223
DDC:610 Medizin
Titel (trans.):Immunological effect of a therapy with immunostimulatory DNA (CpG-ODN) in a subcutaneous murine bladder carcinoma model using a toll-like receptor 9 knock-out mouse
Publikationsdatum:2020-12-07
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
CpG-ODN, subcutanes Harnblasenkarzinommodell, CpG-ODN, Harnblasenkarzinom, TLR-9-knock-out-Maus, bladder cancer, subcutaneous murine bladder carcinoma model, toll-like-receptor-9-Mouse

Zusammenfassung:
Das Harnblasenkarzinom hat als zweithäufigste maligne urologische Tumorerkrankung einen hohen Stellenwert. Seit Jahren zählt die intravesikale Instillation von BCG zur Standardtherapie insbesondere des Hoch-Risiko Urothelkarzinoms. Diese wird aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofils häufig von Seiten der Patienten abgebrochen. In der Erforschung des Wirkmechanismus von BCG konnten als verantwortliche immunmodulatorische Komponenten CG-reiche DNA-Sequenzen (CpG-ODN) gefunden werden. Im murinen Modell wurde die Stimulation bestimmter Zytokine und Mediatoren im Sinne einer TH-1-Immunantwort nach Bindung an den TLR-9- Rezeptor nachgewiesen. In dieser Arbeit wurde am Beispiel des Harnblasenkarzinoms unter der Therapie mit CpG-ODN das Zytokinmilieu bei C57BL/6 und TLR-9(-/-)Knock-out-Mäusen im Tumormaterial vergleichend untersucht. Wir etablierten ein subkutanes Modell, in dem alle Tiere durch Injektion von je 1 Millionen Tumorzellen (MB49) im Bereich beider Flanken einen palpablen Tumor entwickelten. Insgesamt wurden 38 Tiere untersucht (20 Tiere der Spezies C57BL/6 und 18 TLR-9(-/-)C57BL/6-Mäuse). Jeweils die Hälfte der Tiere erhielt am Tag der Tumorzellinstillation CpG-ODN in das rechtsseitig instillierte Tumorzellinfiltrat. Nach Opferung der Tiere und Entnahme des subkutanen Tumormaterials wurde dieses mittels Real-Time-PCR bezüglich der Zytokin-Expression untersucht. Klinisch zeigte sich eine deutlich kleinere Tumorgröße der behandelten Tiere, wobei die Tumore der Knock-out-Mäuse im Vergleich zu den C57BL/6-Tieren insgesamt größer waren. Die mit CpG-ODN behandelten C57BL/6-Mäuse wiesen eine vor allem TH-2- gewichtete Immunantwort auf, wobei auch IL-12 - als Hauptvertreter der TH-1- gewichteten Immunantwort - vermehrt exprimiert wurde. Als Ursache für diese Ergebnisse machen wir zum einen den sehr frühen Therapiebeginn mit CpG-ODN als auch die relativ frühe Opferung der Tiere am 13. Tag der Versuchsdurchführung verantwortlich. In der Behandlungsgruppe der TLR-9(-/-)Knock-out-Mäuse zeigte sich eine ausgeprägte Mehrfachexprimierung der Zytokine sowohl der TH-1- als auch der TH- 2-Antwort. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass nicht allein die Signalkaskade über den TLR-9-Rezeptor, sondern auch andere immunstimulative Mechanismen wirken. Vergleicht man die jeweiligen Tumore (rechts und links) der untersuchten Tiere, so ist von einer systemischen Wirkung von CpG-ODN auszugehen, da auch auf der nicht behandelten Seite immunmodulatorische Mechanismen mit Erhöhung spezifischer Zytokine nachweislich waren. Der therapeutische Einsatz von CpG-ODN wird nicht nur im Bereich der Onkologie an Bedeutung gewinnen. Hierfür ist es wünschenswert, die Wirkmechanismen durch weitere Forschung noch genauer zu verstehen. Auf diese Weise kann es gelingen, dieses vielversprechende Behandlungsprinzip für weitere Indikationen zu etablieren und effektiv in der medizinischen Praxis einzusetzen.


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