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Zusammenfassung:
Hintergrund: Die Alzheimer- (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD) sind die zwei großen neurodegenerativen Erkrankungen unserer Zeit. Beide Erkrankungen verbindet das Auftreten fehlgefalteter und akkumulierter Proteine, deren Oligomere toxisch wirken und neuronalen Zelltod bewirken können. Weiterhin sind beide Erkrankungen gekennzeichnet durch neuroinflammatorische Prozesse, denen aktivierte Mikroglia zugrunde liegen. ER Stress ist ein Mechanismus, der an Neurodegeneration beteiligt ist. Unter anderem wird er durch Akkumulation fehlgefalteter Proteine aktiviert und führt durch Induktion verschiedener Signalkaskaden zur Wiederherstellung der Zellhomöostase. Versagen diese Gegenregulationsmechanismen, setzen Mechanismen ein, die zum programmierten Zelltod führen. Zielsetzung: In dieser Arbeit wurde die Induktion von ER-Stress durch Amy-loid-beta 1 42 (Aβ1 42) Oligomere und 6 Hydroxydopamin (6 OHDA) in murinen neuronalen und mikroglialen Alzheimer- und Parkinson-Zellkulturmodellen untersucht. Zudem wurde untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen ER-Stress-Induktion und inflammatorischer Aktivität der mikroglialen Zellen besteht. Methodik: Verwendet wurden embryonale primäre murine kortikale Neurone und mesenzephale Mikroglia, gewonnen an Entwicklungstag 13-14, welche mit toxischen Konzentrationen von Aβ1 42 Oligomeren und 6 OHDA behandelt wurden. Diese wurden zuvor mittels MTT-Assay und Doppelfärbung ermittelt. Unter Zuhilfenahme von Zyokin-ELISA und Griess-Assay wurde zudem die inflammatorische Aktivität der mikroglialen Zellen gemessen durch Bestimmung der proinflammatorischen Enzyme Tumornekrosefaktor α (TNF α) und Inter¬leu-kin 6 (IL 6) sowie von Nitrit. Anschließend erfolgte die Messung von Konzentrationsänderungen zuvor definierter Proteine der Signalkaskaden ATF6 [eng¬lisch: Activating Transcription Factor 6], GRP78 [englisch: Glucose Regulated Protein 78], CHOP [englisch: C/EBP Homologous Protein] und Caspase 3 mittels Western Blot. Ergebnis: Die Behandlung mit 6 OHDA führte in neuronalen Zellen zur Induktion von Caspase 3 und ATF6. Eine veränderte Proteinexpression im neuronalen Aβ1 42 Schädigungsmodell konnte trotz suffizient induzierter Schädigung nicht nachgewiesen werden. In Mikroglia konnte sowohl durch 6 OHDA als auch Aβ1 42 eine verringerte Expression von GRP78 nachgewiesen werden. Der Nachweis von CHOP in mikroglialen Zellen war in beiden Schädigungsmodellen nicht möglich. Darüber hinaus war eine Aktivierung der Mikroglia durch beide Substanzen nicht möglich. Diskussion: Die gewonnenen Ergebnisse lassen auf eine teilweise Aktivierung einiger ER-Stresskaskaden durch 6 OHDA in neuronalen Zellen schließen. Die Induktion von ER-Stress in mikroglialen Zellen sowie im neuronalen Aβ1 42 Schädigungsmodell gelang nicht. Die etablierten Schädigungsmodelle sind damit für die weitere Erforschung von ER-Stress in neurodegenerativen Erkrankungen eher ungeeignet. Jedoch lassen die gewonnenen Ergebnisse einen möglichen Rückschluss auf einen Einfluss des Entwicklungsstandes der Zelle auf ER-Stress-Regulationsprozesse zu.

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