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Zusammenfassung:
Genomweite Assoziationsstudien liefern überzeugende Hinweise darauf, dass das Risikogen CACNA1C an der Ätiologie der wichtigsten neuropsychiatrischen Störungen wie Depression, bipolare Störung, Autismus und Schizophrenie beteiligt ist. CACNA1C kodiert die porenformende α1c Untereinheit des spannungsabhängigen L-Typ Calciumkanals Cav1.2, der durch die Kontrolle des Calciumeinstroms in die Zelle eine wichtige Rolle bei der Regulation neuronaler Erregbarkeit, synaptischer Plastizität und Genexpression einnimmt. Neuropsychiatrische Störungen weisen hohe Komorbiditätsraten und Überlappungen der Symptombereiche auf. Insbesondere Defizite der sozialen Funktionsfähigkeit und Veränderungen des affektiven Zustands sind häufig zu finden. Außerdem wurden Geschlechtseffekte von CACNA1C auf Prävalenz und psychologische Eigenschaften berichtet, da weibliche Individuen stärker von CACNA1C Mutationen betroffen erscheinen. Genetische Nagetiermodelle bieten einen wichtigen translationalen Ansatz, um grundlegende Pathomechanismen zu untersuchen. Basierend auf Verhaltensstudien an Cacna1c Maus- und Rattenmodellen konnten Defizite des Sozialverhaltens, Abweichungen des Affektzustands und geschlechtsabhängige Effekte auf behaviorale Phänotypen gefunden werden. In dieser Dissertation wurde daher in Studie I ein weibliches haploinsuffizientes Cacna1c Rattenmodell verwendet, um den Einfluss von Cacna1c auf Sozialverhalten und Kommunikation mittels 50-kHz Ultraschallvokalisationen (USV) zu untersuchen. Die Befunde deuten darauf hin, dass die Cacna1c Haploinsuffizienz zu einer reduzierten 50-kHz USV Emission und leichten sozialen Defiziten während der sozialen Interaktion von Weibchen führt, was einen verringerten positiven Affektzustand vermuten lässt. Diverse Bildgebundsstudien konnten CACNA1C Varianten mit Veränderungen des menschlichen Gehirns in Verbindung bringen. Bei Cacna1c Nagetiermodellen wurde eine reduzierte adulte hippocampale Neurogenese festgestellt, die an der Ätiologie neuropsychiatrischer Störungen beteiligt ist. In Studie II wurde daher der Einfluss von Cacna1c auf Neurogeneseprozesse und Hirnmorphologie weiblicher Ratten untersucht. Im Gegensatz zu vorherigen Studien konnte in Studie II kein Einfluss der Cacna1c Haploinsuffizienz auf die adulte hippocampale Neurogenese und Hirnstruktur bei Weibchen gefunden werden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Cacna1c Haploinsuffizienz mit einem reduzierten positiven Affektzustand und leicht abweichenden Sozialverhalten von weiblichen Ratten assoziiert ist, während die adulte hippocampale Neurogenese und Hirnanatomie nicht durch die partielle Cacna1c Depletion betroffen sind.

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