Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg

Titel: Hohes paternales Alter als Risikofaktor für Autismus-Spektrum-Störungen des Nachwuchses: Effekte auf Lern-/Umlernverhalten und Hippocampusmorphologie im Tiermodell der Ratte
Autor: Eggebrecht, Julius Caspar
Weitere Beteiligte: Krug, Axel (Prof.)
Veröffentlicht: 2017
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0744
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0744
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-07445
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): High paternal age as a risk factor for the development of autism spectrum disorder in the offspring: Effects on learning and reversal learning behaviour and on hippocampal morphology in a rat model
Publikationsdatum: 2017-12-07
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
HPA, APA, high paternal age, HPA, autismus spektrum störung, APA, autism spectrum disorder, hippocampus, high paternal age, ASD, advanced paternal age, autismus, autismus spektrum störung, ASS,, CA2, Hippokampus,, CA1, autismus, advanced paternal age, ASS, ASD, hohes väterliches alter, radial maze, rodent, reversal learning, hohes väterliches alter, autism spectrum disorder, Tiermodell, CA3

Zusammenfassung:
Die Prävalenz von Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) zeigt eine steigende Tendenz. Während im Jahr 2000 in den USA bei einem von 150 achtjährigen Kindern eine ASS diagnostiziert wurde, lag diese Rate im Jahr 2012 bereits bei einem von 68 Kindern. Einhergehend mit dieser Zunahme an Diagnosen lässt sich im Zusammenhang mit einer alternden Bevölkerung ein Trend zugunsten später Vaterschaft finden. Das hohe paternale Alter (HPA) stellt einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten von ASS beim Nachwuchs dar. Das Verstehen der diesem Risikofaktor zugrundeliegenden Pathomechanismen ist somit aus mehreren Gründen von Interesse. Auf der einen Seite dient das Erforschen dieser Mechanismen einem besseren Verständnis der krankheitsspezifischen Pathogenese von ASS. Auf der anderen Seite tangiert es, bei Fortsetzung beschriebener Trends, auch volkswirtschaftliche Belange und wirft die Frage nach der Notwendigkeit präventionsmedizinischer Maßnahmen auf. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde im Tiermodell durch einen Lern-/Umlernversuch im radialen Acht-Arm- Labyrinth der Einfluss des hohen paternalen Alters auf perseverierendes Verhalten, einem Kernsymptom von ASS, untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss des HPA auf eine mit ASS assoziierte verminderte Gedächtnisleistung geprüft. In Anbetracht der Tatsache, dass Krug et. al. (2014) in einer Humanstudie einen Einfluss des väterlichen Alters auf die Hippocampusgröße zeigen konnten, erfolgte eine morphologische Untersuchung dieser Hirnregion unter Zuhilfenahme histologischer Methoden. Die Untersuchung dieser Hirnregion ist zudem von Interesse, da in früheren Studien eine veränderte Hippocampusmorphologie mit ASS assoziiert wurde. Darüber hinaus wurden die Rattengehirne in der vorliegenden Arbeit bei der Hälfte der Versuchstiere vor und bei der anderen Hälfte nach dem Lern-/ Umlernversuch entnommen. Durch den Vergleich der Gehirne beider Entnahmezeitpunkte konnte ein potentieller Einfluss des Lern-/Umlernversuchs auf die Hippocampusmorphologie untersucht werden. In der vorliegenden Studie führte hohes paternales Alter zu milden kognitiven Defiziten im Sinne einer dezenten Einschränkung des Referenzgedächtnisses während der Umlernphase. Ein perseverierendes Verhalten konnte, ebenso wie weitere Gedächtnisstörungen, nicht beobachtet werden. Im Gegensatz dazu konnte ähnlich den Befunden von Krug et al. (2014) gezeigt werden, dass hohes paternales Alter auch im Tiermodell zu morphologischen Veränderungen hippocampaler Subregionen führt. Interessanterweise zeigte sich bei den Männchen eine Größenreduktion der Subregion CA3 in beiden Hippocampi bei Hirnentnahme vor dem Lern-/Umlernversuch. Im Gegensatz dazu war bei den Weibchen lediglich bei Hirnentnahme im Anschluss an den Lern-/ Umlernversuch eine Größenreduktion der Subregionen CA3, CA1_mol und der Gesamtfläche des rechten Hippocampus zu finden. Dieser Befund legt den Schluss nahe, dass sich der Lern-/Umlernversuch möglichweise im Sinne eines Stressors andersartig auf die Tiere der HPA-Gruppe ausgewirkt haben könnte. Darüber hinaus zeigt sich eine Hemisphären- und geschlechterspezifische Wirkung. Zusammengenommen kommt die vorliegende Studie zu dem Ergebnis, dass hohes paternales Alter zu einer veränderten Hippocampusmorphologie und milden kognitiven Defiziten führt. Da ASS ein sehr heterogenes Krankheitsbild darstellen, welches im Rahmen dieser Studie nur in Teilaspekten untersucht werden konnte, muss in weiterführenden Studien untersucht werden, inwiefern das hohe paternale Alter weitere dem Autismusspektrum zuzuordnende Verhaltensweisen bedingen würde.

Summary:
The prevalence of autism spectrum disorder (ASD) is increasing. While there was one out of 150 8-year old US-children diagnosed with ASD in 2000, this number has risen to one out of 68 in 2012. Furthermore, there is an ageing society, which is going along with a worldwide trend that fathers are getting older at the time of procreation. High paternal age (HPA) is considered a risk factor for the development of ASD in the offspring. According to that fact, the understanding of underlying causality is of different interest. On the one hand it is supposed to be helpful in the progress of understanding the pathophysiology that leads to ASD, on the other hand it might be of particular interest for prospective Public Health policies. Moreover, it raises the question of whether there is a need for new concepts in Preventive Medicine. Since experimental evidence in humans is not feasible, the development of animal models is needed, allowing for environmental confounders to be controlled. Therefore, a rat model was developed to compare offspring from young and old fathers in learning and reversal learning behaviour using an eight-arm-radial maze. This design also allows testing for perseverative behaviour as a core symptom of ASD. Moreover, it provides the opportunity to look for implicit memory functions that are associated with ASD. Due to the fact that Krug et al. (2014) showed an association between HPA and the volume of the hippocampus in humans, the size of this brain region was investigated using histological methods in the rat model. In addition, the hippocampus is of high interest since altered hippocampal morphology is implicated in ASD. Furthermore, one half of the rat brains were extracted before and the other half shortly after testing the rodents in the radial maze. This design allowed for the analysis of whether experimental training had a potential influence on brain morphology. In this study, it could be shown that HPA leads to mild cognitive impairments in terms of slightly decreased implicit reference memory function during the reversal learning phase. However, there was no evidence of perseveration and further memory dysfunction e.g. working memory errors. In contrast to the minor effect on behaviour and memory, HPA causes morphological alterations of the hippocampus. Interestingly, the influence differed with respect to sex and hemisphere. More precisely, male rats showed a decrease of subregion CA3 in both hippocampi when brains were extracted before the experiment was started. In contrast to these findings, subregion CA1_mol, CA3 and the overall area of the right hippocampus of female rats were reduced in size when brains were extracted shortly after the experiment. These findings suggest that the experiment had a differential impact as a stressor on hippocampal morphology in both groups. Taken together, one can conclude that HPA causes alterations of hippocampal morphology and leads to slight cognitive deficits. However, taking into account the fact that ASD is a very heterogeneous disorder with only a small subset of its symptoms were analysed, further studies need to be conducted to assess whether HPA might cause additional ASD related symptoms.


* Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten