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Titel: Sicherheit und Effektivität der kombinierten Behandlung mittels lokal - ablativer Therapie und Peptid - Rezeptor vermittelter Radionuklidtherapie bei Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien und hoher funktioneller Aktivität oder Remissionsdruck
Autor: Landers, Fabian
Weitere Beteiligte: Hörsch, Dieter (Prof. Dr. med.)
Veröffentlicht: 2017
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0738
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0738
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-07385
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Safety and efficacy of combined treatment with local ablative therapy and peptide - receptor - mediated radionuclide therapy in patients with neuroendocrine neoplasia and high functional activity or remission pressure
Publikationsdatum: 2017-11-18
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

Dokument

Schlagwörter:
PRRT, TACE, Lutetium-177, Yttrium-90, Neuroendokrine Neoplasie, Yttrium-90, Neuroendokrine Neoplasie, Yttrium-90, neuroendocrine tumors, Neuroendokriner Tumor, PRRT, Lutetium-177, PRRT, Lutetium-177, TACE, Neuroendokriner Tumor, TACE

Zusammenfassung:
Hintergrund und Ziele NEN sind seltene maligne Tumore, die ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen System haben. Durch den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt sensitiver Diagnostikmethoden ist eine steigende Inzidenz in den letzten Jahren zu beobachten. Sie sind meist langsam wachsend und können bioaktive Amine und Hormone produzieren. Diese Eigenschaft kann die Diagnosefindung unterstützen. Oft wird die Diagnose neuroendokrine Neoplasie jedoch erst im fortgeschrittenem Krankheitsstadium und nach hepatischer Metastasierung gestellt. Einen neuen Therapieansatz für fortgeschrittene neuroendokrine Tumorerkrankungen stellt, bei positiver SSTR-Expression, die Peptid-Radio- Rezeptortherapie (PRRT) als systemischer Behandlungsansatz dar. Bei hepatischer Metastasierung können lokal-ablative Verfahren, wie die transarterielle perkutane Chemoembolisation (TACE), zur Reduktion der Tumorlast angewandt werden. Ziel dieser Arbeit war es eine Nachbeobachtung hepatisch metastasierter NEN mit hoher funktioneller Aktivität oder Remissionsdruck nach erfolgter lebergerichteter lokal-ablativer und systemischer Behandlung mit 90Y- [DOTA0,Tyr3]-octreotide (90Y-DOTATOC) und/ oder 177Lu-[DOTA0,Tyr3,Thr8]- octreotide (177Lu-DOTATATE) zu untersuchen. Material und Methoden Untersucht wurde das Überleben von 50 Patienten (37 Männer, 13 Frauen) mit hepatisch metastasierter neuroendokriner Tumorerkrankung aus dem Tumorregister der Zentralklinik Bad Berka, welche eine Kombinationstherapie aus PRRT und TACE erhalten hatten. Beginn der Beobachtung war die erste TACE mit einem zeitlichen Abstand von höchstens 6 Monaten zur PRRT. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten (OS und PFS) wurden bei Proportionalität mittels Log-Rank-Test (Mantel Cox) und bei nicht vorliegender Proportionalität nach dem Breslow-Test (generalisierter Wilcoxon-Test) bewertet. Es wurde auf 104 Signifikanz (Signifikanzniveau = 5 %) geprüft und die Ergebnisse in Kaplan- Meier-Kurven grafisch dargestellt und mit aktuellen Publikationen verglichen. Laborchemische Veränderungen der Transaminasen (AST, ALT), der alkalischen Phosphatasen, des Gesamtbilirubins, des Kreatinins und Blutbildveränderungen (Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten) im Therapieverlauf wurden mit Hilfe der Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) bewertet und verglichen. Ergebnisse Die kombinierte Therapie aus PRRT und TACE stellt eine Therapiealternative für hepatisch metastasierte NEN dar. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 16 Monate. Die mediane Zeit bis zum Eintritt einer Progression der Tumorerkrankung belief sich auf 5 Monate. Das 1-Jahres-Überleben unter Therapie betrug 56 %. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich hinsichtlich der Tumorlokalisation, dem Karnofskyindex, des Tumorgradings, der kumulativen Gesamtbestrahlung, der Interventionszyklen unter der TACE, bei präinterventioneller Chemotherapie und hinsichtlich der Metastasierungswege. Das mittlere Überleben bei pankreatischer Primärlokalisation war signifikant kürzer gegenüber Lokalisationen anderer Organe (p = 0,012). Das PFS zeigte ebenfalls einen signifikanten Unterschied und war bei pankreatischer Lokalisation (p = 0,02) kürzer. Ein Karnofskyindex ≤ 70 ging mit einem kürzeren Gesamtüberleben einher als ein Index > 70 (p = 0,02). Bezüglich des proliferationsbasierten Gradings zeigten sich signifikante Unterschiede in den Stadien 2 und 3 im Gesamtüberleben (p = 0,026). Mit Zunahme der kumulativen Gesamtbestrahlung war eine deutlich längere mediane Überlebenszeit festzustellen (p = 0,042). Auch die Krankheitsprogression konnte mit steigender Anzahl der TACE-Interventionen verzögert werden (p = 0,009). Ein Überlebens- oder Progressionsvorteil konnte in der führenden Nuklidverwendung unter der PRRT nicht belegt werden (p > 0,05). Jedoch kann sich die Krankheitsprogression mit beginnender TACE unter der Kombinationstherapie positiv auswirken (p = 0,033). Das mediane Gesamtüberleben zeigte sich bei primärer TACE-Intervention mit 41 Monaten 105 deutlich länger als bei primärer PRRT mit 13 Monaten (p = 0,062). Bei präinterventionell erhaltener Chemotherapie zeigte sich das PFS (p = 0,015) und das OS (p = 0,036) überraschenderweise kürzer als ohne vorangegangene Therapie. Bezüglich des bestmöglichen morphologischen Tumoransprechens (nach RECIST und PERCIST) unter Therapie konnte bei 28 % der Patienten eine partielle Krankheitsrückbildung (PR) und bei 24 % eine stabile Krankheitsentwicklung (SD) erreicht werden. Eine komplette Remission (CR) der neuroendokrinen Erkrankung zeigte sich nicht. Bei 26 % des Patientenguts konnte die Krankheitsprogression nicht verzögert werden. Beide Therapiemethoden wurden in der Literatur als gut verträglich beschrieben. Nebenwirkungen zeigten sich nur selten. Es war ein laborchemischer Anstieg ≥ Grad 3 nach CTCAE der Transaminasen bei 58 %, der alkalischen Phosphatase bei 30 % und des Bilirubins bei 18 % zu beobachten. Ein Kreatininanstieg ≥ Grad 3 war lediglich bei 8 % der Patienten festzustellen. Eine Leukozyto- und Thrombozytopenie war nur sehr selten nachweisbar. Ein Hämoglobinabfall ≥ Grad 3 wurde bei 36 % der Patienten unter der Doppeltherapie beobachtet. Schlussfolgerung Die Behandlung hepatisch metastasierter NEN mit der Kombination aus PRRT und lokal-ablativer TACE kann ein Ansprechen der Tumormassen hervorrufen und so eine Verzögerung der Tumorprogression und dadurch ein längeres Gesamtüberleben als Folge haben. Die Kombinationstherapie stellt gegenwärtig eine vielversprechende Behandlungsoption dar. Standardisierte einheitliche Therapieprotokolle der Interventionsabfolgen sind derzeit nicht vorhanden. Daraus abgeleitet, sollte eine sequentielle Intervention immer im Rahmen eines interdisziplinären Gremiums getroffen werden und weitere Untersuchungen mit dem Ziel eines standardisierten Therapieregimes gefordert werden.

Summary:
Background and Aim NEN are rare malignant tumors having their origin in the diverse neuroendocrine system. An increasing incidence has been observed in recent years due to scientific and technical advances of diagnosis. NEN are usually slow-growing and some produce bioactive amines and hormones. The diagnosis of neuroendocrine neoplasia is frequently made only at an advanced stage of disease and after hepatic metastasis. A novel systemic therapeutic approach based on the expression of SSTR, is peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). In hepatic metastases, local ablative procedures such as transarterial percutaneous chemoembolization (TACE) can be useful to reduce the tumor load. The aim of this study was to investigate the efficacy of local ablative and systemic treatment with 90Y- [DOTA0, Tyr3] octreotide (90Y- DOTATOC) and / or 177Lu- [DOTA0, Tyr3, Thr8] -octreotide (177Lu-DOTATATE) in NEN with liver metastases and high functional activity. Material and Methods The tumor register of the Zentralklinik Bad Berka was analyzed. Survival in 50 patients (37 males, 13 females) with liver metastases of neuroendocrine neoplasms, which received a combination therapy of PRRT and TACE, was investigated. The start of the analysis was the first TACE with a maximum interval of 6 months to PRRT. Survival probabilities (OS and PFS) were assessed according to the log rank test (Mantel Cox) when proportional, and in the absence of proportionality, according to the Breslow test (generalized Wilcoxon test). It was tested for significance (significance level = 5 %) and the results in Kaplan - Meier curves were graphically compared with the current literature. Laboratory changes of transaminases (AST, ALT), alkaline phosphatase, total bilirubin, creatinine and changes in blood counts (hemoglobin, leukocytes, thrombocytes) were assessed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). 107 Results Combined therapy of PRRT and TACE is a therapeutic alternative for NEN metastasized to the liver. Median overall survival (OS) was 16 months and median time to progression was 5 months. The 1-year survival rate under therapy was 56 %. Statistically significant differences were found regarding tumor localization, Karnofsky index, tumor grading, cumulative total irradiation, number of interventions, pre-interventional chemotherapy, and site of metastasis. Mean survival for pancreatic primary tumor was significantly shorter as compared to the localization in other organs (p = 0.012). PFS also showed a significant difference and was shorter with pancreatic localization (p = 0.02). A Karnofsky index ≤ 70 was associated with shorter overall survival than an index > 70 (p = 0.02). Regarding proliferation-based grading, significant differences were found between G2 and G3 tumors concerning the overall survival (p = 0.026). A significantly longer median survival was observed as the cumulative administered total radioactivity increased, (p = 0.042). The disease progression was also delayed with increasing number of TACE interventions (p = 0.009). Overall and progression-free survival were not affected by the radionuclide used for PRRT (p > 0.05). However, disease progression was delayed when TACE was initially applied in the combination therapy (p = 0.033). Median overall survival was significantly longer in primary TACE as first intervention than in primary PRRT at 41 months vs 13 months, respectively (p = 0.062). When chemotherapy was administered prior to intervention, the PFS (p = 0.015) and the OS (p = 0.036) were shorter than without previous chemotherapy. The tumor response under therapy was determined according to morphological (RECIST) and molecular (PERCIST) response criteria. A partial remission (PR) of the disease was achieved in 28 % of patients and a stable disease (SD) in 24 %. A complete remission (CR) of the neuroendocrine tumor metastases was not observed. In 26 % of the patient population, disease progression could not be delayed. Both therapeutic methods have been described in literature as having been generally well tolerated with rare occurrence of side effects. There was an 108 increase (≥ grade 3 according to CTCAE) of transaminases in 58%, of alkaline phosphatase in 30 % and of bilirubin in 18 % of the patients. An increase in creatinine level of ≥ grade 3 was noted in only 8 % of the patients. Leukocytopenia and thrombocytopenia were only very rarely detectable. A decline in hemoglobin (≥ grade 3) was observed in 36 % of the patients receiving the combination therapy. Conclusion Combination therapy of NEN metastasized to the liver by using PRRT and local ablative TACE results in response of the tumor masses, delay of the tumor progression and thus prolonging the overall survival. Combination therapy is currently a promising therapeutic option. Standardized therapy protocols for the sequence of therapies are currently not available. A combination of therapeutic modalities and sequential intervention should be considered within the framework of an interdisciplinary tumor board. Further studies for standardizing the treatment regimens are warranted.


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