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Zusammenfassung:
Hintergrund und Ziele NEN sind seltene maligne Tumore, die ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen System haben. Durch den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt sensitiver Diagnostikmethoden ist eine steigende Inzidenz in den letzten Jahren zu beobachten. Sie sind meist langsam wachsend und können bioaktive Amine und Hormone produzieren. Diese Eigenschaft kann die Diagnosefindung unterstützen. Oft wird die Diagnose neuroendokrine Neoplasie jedoch erst im fortgeschrittenem Krankheitsstadium und nach hepatischer Metastasierung gestellt. Einen neuen Therapieansatz für fortgeschrittene neuroendokrine Tumorerkrankungen stellt, bei positiver SSTR-Expression, die Peptid-Radio- Rezeptortherapie (PRRT) als systemischer Behandlungsansatz dar. Bei hepatischer Metastasierung können lokal-ablative Verfahren, wie die transarterielle perkutane Chemoembolisation (TACE), zur Reduktion der Tumorlast angewandt werden. Ziel dieser Arbeit war es eine Nachbeobachtung hepatisch metastasierter NEN mit hoher funktioneller Aktivität oder Remissionsdruck nach erfolgter lebergerichteter lokal-ablativer und systemischer Behandlung mit 90Y- [DOTA0,Tyr3]-octreotide (90Y-DOTATOC) und/ oder 177Lu-[DOTA0,Tyr3,Thr8]- octreotide (177Lu-DOTATATE) zu untersuchen. Material und Methoden Untersucht wurde das Überleben von 50 Patienten (37 Männer, 13 Frauen) mit hepatisch metastasierter neuroendokriner Tumorerkrankung aus dem Tumorregister der Zentralklinik Bad Berka, welche eine Kombinationstherapie aus PRRT und TACE erhalten hatten. Beginn der Beobachtung war die erste TACE mit einem zeitlichen Abstand von höchstens 6 Monaten zur PRRT. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten (OS und PFS) wurden bei Proportionalität mittels Log-Rank-Test (Mantel Cox) und bei nicht vorliegender Proportionalität nach dem Breslow-Test (generalisierter Wilcoxon-Test) bewertet. Es wurde auf 104 Signifikanz (Signifikanzniveau = 5 %) geprüft und die Ergebnisse in Kaplan- Meier-Kurven grafisch dargestellt und mit aktuellen Publikationen verglichen. Laborchemische Veränderungen der Transaminasen (AST, ALT), der alkalischen Phosphatasen, des Gesamtbilirubins, des Kreatinins und Blutbildveränderungen (Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten) im Therapieverlauf wurden mit Hilfe der Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) bewertet und verglichen. Ergebnisse Die kombinierte Therapie aus PRRT und TACE stellt eine Therapiealternative für hepatisch metastasierte NEN dar. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 16 Monate. Die mediane Zeit bis zum Eintritt einer Progression der Tumorerkrankung belief sich auf 5 Monate. Das 1-Jahres-Überleben unter Therapie betrug 56 %. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich hinsichtlich der Tumorlokalisation, dem Karnofskyindex, des Tumorgradings, der kumulativen Gesamtbestrahlung, der Interventionszyklen unter der TACE, bei präinterventioneller Chemotherapie und hinsichtlich der Metastasierungswege. Das mittlere Überleben bei pankreatischer Primärlokalisation war signifikant kürzer gegenüber Lokalisationen anderer Organe (p = 0,012). Das PFS zeigte ebenfalls einen signifikanten Unterschied und war bei pankreatischer Lokalisation (p = 0,02) kürzer. Ein Karnofskyindex ≤ 70 ging mit einem kürzeren Gesamtüberleben einher als ein Index > 70 (p = 0,02). Bezüglich des proliferationsbasierten Gradings zeigten sich signifikante Unterschiede in den Stadien 2 und 3 im Gesamtüberleben (p = 0,026). Mit Zunahme der kumulativen Gesamtbestrahlung war eine deutlich längere mediane Überlebenszeit festzustellen (p = 0,042). Auch die Krankheitsprogression konnte mit steigender Anzahl der TACE-Interventionen verzögert werden (p = 0,009). Ein Überlebens- oder Progressionsvorteil konnte in der führenden Nuklidverwendung unter der PRRT nicht belegt werden (p > 0,05). Jedoch kann sich die Krankheitsprogression mit beginnender TACE unter der Kombinationstherapie positiv auswirken (p = 0,033). Das mediane Gesamtüberleben zeigte sich bei primärer TACE-Intervention mit 41 Monaten 105 deutlich länger als bei primärer PRRT mit 13 Monaten (p = 0,062). Bei präinterventionell erhaltener Chemotherapie zeigte sich das PFS (p = 0,015) und das OS (p = 0,036) überraschenderweise kürzer als ohne vorangegangene Therapie. Bezüglich des bestmöglichen morphologischen Tumoransprechens (nach RECIST und PERCIST) unter Therapie konnte bei 28 % der Patienten eine partielle Krankheitsrückbildung (PR) und bei 24 % eine stabile Krankheitsentwicklung (SD) erreicht werden. Eine komplette Remission (CR) der neuroendokrinen Erkrankung zeigte sich nicht. Bei 26 % des Patientenguts konnte die Krankheitsprogression nicht verzögert werden. Beide Therapiemethoden wurden in der Literatur als gut verträglich beschrieben. Nebenwirkungen zeigten sich nur selten. Es war ein laborchemischer Anstieg ≥ Grad 3 nach CTCAE der Transaminasen bei 58 %, der alkalischen Phosphatase bei 30 % und des Bilirubins bei 18 % zu beobachten. Ein Kreatininanstieg ≥ Grad 3 war lediglich bei 8 % der Patienten festzustellen. Eine Leukozyto- und Thrombozytopenie war nur sehr selten nachweisbar. Ein Hämoglobinabfall ≥ Grad 3 wurde bei 36 % der Patienten unter der Doppeltherapie beobachtet. Schlussfolgerung Die Behandlung hepatisch metastasierter NEN mit der Kombination aus PRRT und lokal-ablativer TACE kann ein Ansprechen der Tumormassen hervorrufen und so eine Verzögerung der Tumorprogression und dadurch ein längeres Gesamtüberleben als Folge haben. Die Kombinationstherapie stellt gegenwärtig eine vielversprechende Behandlungsoption dar. Standardisierte einheitliche Therapieprotokolle der Interventionsabfolgen sind derzeit nicht vorhanden. Daraus abgeleitet, sollte eine sequentielle Intervention immer im Rahmen eines interdisziplinären Gremiums getroffen werden und weitere Untersuchungen mit dem Ziel eines standardisierten Therapieregimes gefordert werden.

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