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Titel: Histone deacetylase 6 represents a novel drug target in the oncogenic Hedgehog signaling pathway
Autor: Dhanyamraju, Pavan Kumar
Weitere Beteiligte: Lauth, Matthias (PD Dr,)
Veröffentlicht: 2017
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0629
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-06293
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0629
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Histon Deacetylase 6 (HDAC6) bildet ein neues Zielgen für den onkogenen Hedgehog Signalweg
Publikationsdatum: 2017-11-13
Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
Hedgehog Signalweg, Embryogenese, HDAC6, Embryonic development, HDAC6, Hedgehog signaling

Summary:
Hedgehog signaling plays a vital role in regulating varied fundamental processes including embryonic development, proliferation, and differentiation. Aberrant hedgehog signaling has been one of the reason for cancers such as Basal cell carcinoma (BCC), rhabdomyosarcoma (RMS) and medulloblastoma (MB). Medulloblastoma, a malignant pediatric brain tumor is one such cancer. Even after the development of impressive Hh pathway antagonists, drug resistance in medulloblastoma has been one of the most waffling issues which require identification of new drug targets. In the present study, increased histone deacetylase 6 (HDAC6) expression was observed in Hh-driven medulloblastoma and it is crucial for full Hh pathway activation. Interestingly, the stimulatory outcome/s of HDAC6 are partially integrated downstream of primary cilia, a known HDAC6-regulated structure. Further, HDAC6 is also essential for the repression of basal Hh target gene expression. These diverse outcomes are negotiated by HDAC6’s impact on Gli2 mRNA and GLI3 protein expression. As a consequence of this intricate interplay with Hh signaling, only a subset of Gli and Smoothened driven genes are regulated by HDAC6 apart from the well-known Hh targets such as Gli1 or Ptch1 which was shown by global transcriptome analysis. Overall, survival of medulloblastoma cells was critically compromised by in vitro inhibition of HDAC6 and blockade of HDAC6 pharmacologically greatly reduced tumor growth in an in vivo allograft model. In conclusion, the data illustrates the crucial aspects of HDAC6 in regulating the Hh pathway in mammals and encourage novel studies directed towards HDAC6 as a unique drug target in medulloblastoma.

Zusammenfassung:
Der Hedgehog Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener fundamentaler Prozesse wie der Embryogenese, der Proliferation und der Differenzierung. Ein aberranter Hedgehog Signalweg trägt zur Krebsentstehung im der Lunge, dem Gehirn, der Brust, und der Haut. Das Medulloblastom, ein maligner Hirntumor der im Kindesalter auftritt, ist hierfür ein prominentes Beispiel. Die Resistenzentwicklung gegen etablierte Hedghog Signalweg-Antagonisten stellt ein ernst zu nehmendes Problem dar, welches die Aufklärung neuer pharmakologischer Angriffspunkte verlangt. In der vorliegenden Arbeit konnte eine erhöhte Histon Deacetylase 6 (HDAC6) Expression in durch Hedgehog Signalweg induziertem Medulloblastom gezeigt werden, welche ausschlaggebend für die vollständige Aktivierung des Signalweges ist. Die stimulatorischen Effekte von HDAC6 sind zum Teil downstream des Primärziliums zu finden, welches eine bekannte durch HDAC6 regulierte Struktur darstellt.Desweiteren ist HDAC6 essentiell für die Repression der basalen Hedgehog Signalweg Aktivität. Diese unterschiedlichen Effekte werden über die Regulation des mRNA Levels von Gli2 und die Protein Expression von GLI3 hervorgerufen. In einer Transkriptomanalyse konnte gezeigt werden, dass abgesehen von bekannten Hedgehog Zielgenen wie GLI1 oder PTCH1 lediglich eine Untergruppe von Gli und Smoothened Zielgenen durch HDAC6 reguliert werden. Zudem beeinträchtigt eine in vitro Inhibition von HDAC6 das Überleben von Medulloblastoma Zellen entscheidend und die pharmakologische Blockade von HDAC6 reduziert das Tumorwachstum in einem allogenen in vivo Model. Zusammenfassend zeigen die Daten wichtige Aspekte von HDAC6 bei der Regulation des Hedgehog Signalweges in Säugern auf und legen den Grundstein für neue Studien über HDAC6 als interessanten Angriffspunkt zur Behandlung von Medulloblastoma.


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