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Titel:Etablierung und Qualitätskontrolle der Radioligandentherapie mit Yttrium-90 und Lutetium-177 zur Behandlung neuroendokriner Tumoren am Uniklinikum Marburg
Autor:Rudolph, Ina
Weitere Beteiligte: Luster, Markus (Prof. Dr. med. )
Veröffentlicht:2017
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0354
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-03547
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0354
DDC:610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Evaluation and quality control of peptide receptor radionuclide therapy with yttrium-90 and lutetium-177 for neuroendocrine tumors at the Uniklinikum Marburg
Publikationsdatum:2017-07-04
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
Radioligandentherapie neuroendokrine Tumoren, peptide receptor radionuclide therapy neuroendocrine tumors, Nuklearmedizin Radioligandentherapie Neuroendokrine Tumoren

Zusammenfassung:
Neuroendokrine Tumoren sind seltene und sehr heterogene Neoplasien. Ein Großteil der Patienten weist bei Diagnosestellung bereits eine Fermetastasierung auf, so dass keine Möglichkeit mehr für eine kurative chirurgische Therapie besteht. Auch die Anzahl systemischer Therapieoptionen ist begrenzt. Die medikamentöse Therapie mit Somatostatinanaloga hat neben der Symptomkontrolle auch eine erwiesene antiproliferative Wirkung und findet bei der Behandlung von NET-Patienten einen breiten Einsatz. Eine Chemotherapie ist aufgrund des meist langsamen Wachstums der neuroendokrinen Tumore nur eingeschränkt anwendbar. Eine gängige Kombination bei höher proliferativen Tumoren ist Cisplatin und Etoposid, neue Ansätze umfassen Streptozocin, 5-FU und Doxorubicin. Eine weitere Option ist eine Therapie mit molekularem Targeting beispielsweise der Angiogenese, von mTOR, von Tyrosinkinasen oder Wachstumsfaktoren. Sowohl der Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib, als auch der mTOR-Inhibitor Everolimus werden bereits zur Therapie pankreatischer neuroendokriner Tumore eingesetzt. Eine wichtige Säule der systemischen Therapie ist die Radionuklidtherapie, bei der über Somatostatinrezeptoren, welche von vielen der neuroendokrinen Tumoren überexprimiert werden, ein Radionuklid in die Tumorzellen aufgenommen wird und dort zu DNA-Doppelstrangbrüchen führt. An dem Universitätsklinikum in Marburg wurden von 2009 bis 2012 35 Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren mit einer Radionuklidtherapie behandelt. Die verwendeten Radiopharmaka waren hierbei entweder Yttrium-90-DOTATOC oder Lutetium-177-DOTATOC. Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Qualität und Sicherheit dieser Therapie und der Vergleich mit den publizierten Ergebnissen anderer Zentren. Hierfür erfolgte eine retrospektive Analyse der Patientendaten. Bezüglich der Patientencharakteristika ergab sich kein wesentlicher Unterschied zwischen beiden Gruppen. Die akuten Nebenwirkungen der Therapie, bei denen es sich vor allem um Übelkeit, Erbrechen und eine Exazerbation von tumorassoziierten Schmerzen handelte, traten vermehrt bei den mit Yttrium-90 therapierten Patienten auf und waren gut therapierbar. Eine Nephrotoxizität Grad 3 oder 4 trat bei 4 Patienten der Yttrium-90-Therapiegruppe und 2 Patienten der Lutetium-177-Therapiegruppe auf, wobei diese bei 2 Patienten der Yttrium-90-Gruppe über den gesamten Beobachtungszeitraum persistierte. Hämatotoxische Effekte der Therapie waren meist passager und überwiegend leichtgradig. Beide Therapiegruppen zeigten milde Thrombozytopenien bis 12 Monate nach dem letzten Therapiezyklus. Eine schwere Thrombozytopenie trat nur bei einem Patienten der Lutetium-177-Gruppe auf. Leukozytopenien waren ebenfalls mild und bei je ein bis zwei Patienten pro Therapiegruppe innerhalb der ersten 6 Monate zu verzeichnen. Einzig für das Auftreten von Anämien zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen mit einem deutlich höheren Anteil von bis zu 90% in der Yttrium-90-Gruppe. Die unerwünschte Wirkung auf die Erythropoese hielt in dieser Gruppe bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes an. Hinweise auf eine hepatotoxische Wirkung der Therapie ergaben sich nicht. Das Therapieansprechen wurde in drei Subanalysen ausgewertet: biochemisches, morphologisches und klinisches Ansprechen. Für das biochemische Ansprechen wurde ein Absinken der Tumormarker unter < 50% des Ausgangsserumspiegels im Sinne eines Regress, ein Anstieg der Tumormarker > 50% als Zeichen eines Progress und die Werte zwischen diesen als stabiler Verlauf gewertet. Für Chromogranin A ergab sich in der Yttrium-Gruppe ein Gesamtansprechen von 85%, in der Lutetium-Gruppe von 67%. Das biochemische Ansprechen für Serotonin betrug 90% in der Yttrium- und 92% in der Lutetium-Gruppe. Für die bildmorphologische Auswertung des Tumorwachstums anhand der RECIST-Kriterien ergab sich in der Yttrium-90-Gruppe mit 40% regressiven und 27% stabilen Befunden ein Gesamtansprechen von 67%. In der Lutetium-177-Gruppe zeigte sich ein Gesamtansprechen von 85% mit einem Anteil von 20% an regressiven und 65% stabilen Krankheitsverläufen. Eine klinische Verbesserung nach der Radionuklidtherapie ergab sich in der Yttrium-90-Gruppe zu 67% und in der Lutetium-177-Gruppe zu 45%. Ein signifikanter Unterschied für das Therapieansprechen zwischen beiden Gruppen bestand nicht. Auch zeigte sich kein Vorteil in Bezug auf das Überleben, was zum Abschluss der Datenerhebung bei je 79% in beiden Gruppen lag. Die in der Klinik für Nuklearmedizin durchgeführte Radionuklidtherapie mit Yttrium-90-DOTATOC und Lutetium-177-DOTATOC entspricht in ihrem Nebenwirkungsprofil und Antitumoreffekt den Ergebnissen aktueller internationaler Studien und ist eine sichere und nebenwirkungsarme Therapieoption für Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren. Trotz der vielversprechenden bisherigen Ergebnisse gibt es noch Raum für eine weitere Optimierung der Radionuklidtherapie. Zukünftige Entwicklungen umfassen zum einen den Einsatz von individualisierten Verfahren zur Dosimetrie und die Entwicklung von neuen nephroprotektiven Substanzen, um die toxischen Effekte der Therapie weiter zu minimieren. Zum anderen werden neue Somatostatinanaloga und –antagonisten mit verbesserten Bindungseigenschaften und einem größeren Spektrum an Ziel-Rezeptoren entwickelt. Andere präklinische und klinische Studien befassen sich gegenwärtig mit der Untersuchung von neoadjuvanten Radiosensitizern, der Kombination der Radionuklidtherapie mit einer Chemotherapie oder der Kombination von Yttrium-90 und Lutetium-177, um eine stärkere Wirkung auf die Tumorzellen zu erzielen.

Summary:
Neuroendocrine tumors are rare and heterogene neoplasias. A great member of patients show a stage of distant metastases already at the time of diagnosis, when there is no more possibility of curative surgical therapy. Drug therapy with somatostatin analogues has a proved antiproliferative effect besides the symptom control and is often used in the treatment of NET-patients. In general chemotherapy is merely restrictedly applicable because of the slow growth of neuroendocrine tumors. Another option for the treatment is a therapy with molecular targeting for example of the angiogenesis, of mTOR, of tyrosincinasis or growth factors. At the Universitätsklinikum of Marburg 35 patients with metastatic neuroendocrine tumors were treated with a radionuclide therapy in the time of 2009 to 2012. In these cases Yttrium-90-DOTATOC or Lutetium-177-DOTATOC were used as radiopharmceuticals. The aim of this study was to analyse the quality and clinical safety of this therapy in comparison to the published results of other Centers. Therefore a retrospective analyis of patients data was made. Referring to the patient characteristics no evident differences could be stated among the two groups. Acute side effects of the therapy could be treated rather efficiently. Despite the encouring results so far, further optimizations of the radionuclide therapy should be developed. Future developments include the application ov individualised methods for dosimetry and the development of new nephroprotective substances to minimize the toxic effects of the therapy. On the other hand new somatostatin analogues and antagonists with improved binding properties and a wider spectrum of targeted receptors are being developed.

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