Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg

Titel:Effects of Macrophage Migration Inhibitory Factors’ (MIF) inhibition on chronic neuroinflammation
Autor:Nasiri, Elham
Weitere Beteiligte: Bacher, Michael (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2016
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0151
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-01519
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0151
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Auswirkungen des Makrophagen-Inhibitionsfaktor (MIF) auf chronische Nervenentzündungen
Publikationsdatum:2017-03-06
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
Makrophagen-Inhibitionsfaktor, Inhibition, Macrophage Inhibitory Factor, Inhibition

Summary:
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most common form of dementia. Considering the aging population, AD will be one of the challenging problems of the public health in the near future. Current medication used for AD can only alleviate the symptoms temporarily; therefore it is imperative to identify new therapeutic targets to prevent the progression of the disease. Being one of the early key events in early AD pathology, chronic inflammation precedes the cognitive decline and an increasing interest has been focused on identifying potential targets within inflammatory cascades. Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) is a multi-potent proinflammatory cytokine, which promotes production of other proinflammtory mediators. MIF is synthesized by several cell types in the brain such as microglia, astrocytes and hippocampal neurons, and is secreted in early asymptomatic stage of the disease, which might contribute to the persistent activation of glial cells and perpetuating neuroinflammatory responses leading to neurodegeneration. In this project we hypothesized that inhibition of MIF can attenuate the inflammatory milieu in the brain and improve the cognitive deficits as a result of chronic cytokine production. We used Intracerebroventricular Streptozotocin Injections (STZ-ICV) to test our hypothesis. In in vitro experiments, ISO-1 was used to inhibit the MIF molecule in primary astrocyte, neuron and microglia treated with proper concentrations of STZ molecule as stimulus. The cytokine response was documented in protein and mRNA level. The collected in vitro data suggests that MIF inhibition can alleviate inflammation by down-regulating production of proinflammtory cytokines (such as IL-6 and IL-12p40). In vitro experiments were followed up by in vivo behavioral assessment of cognitive deficits and cytokine production in streptozotocin induced model of neurodegeneration. For this purpose, MIF-KO and wild type mice were intracerebroventricularly injected with streptozotocin (STZ-ICV) or vehicle (Veh-ICV). We confirmed that by triggering an ongoing and chronic immune response, STZ interferes with learning via disrupting the spatial learning in C57BL/6 mice. We observed significant relationships between cognitive improvement (in terms of contextual memory) and MIF inhibition in STZ-ICV model for neuroinflammation. The inhibition of MIF (by novel Intraperitoneal (IP) application of ISO-1), tended to improve the spatial learning and memory in the context of clockmaze and fear conditioning in wild type animal. Similar trend as in vitro has been observed in down regulation of cytokines (IL-6 and IL-12p40) as a result of MIF inhibition. In contrast to wild type STZ-ICV, we observed no significant upregulation in inflammatory mediator or glial cell markers in mRNA levels of MIF-KO animals. In conclusion, the results from my thesis confirms the role of MIF as an upstream cytokine in regulating secretion of other inflammatory mediators and shows the potential of this molecule as a therapeutic target to attenuate cytokine induced cognitive deficits.

Zusammenfassung:
Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form der Demenz. In Anbetracht der alternden Bevölkerung, AD in naher Zukunft eines der schwierigsten sozialen Probleme wird. Aktuelle Medikamente für AD, kann nur die Symptome lindern. Deshalb es ist erforderlich neue therapeutische Ziele zu identifizieren, um Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Chronische Entzündung (Chronic Neuroinflammation) ist einer der frühen Ereignisse in der AD-Pathologie, dem kognitiven Niedergang vorausgeht. Ein wachsendes Interesse wurde darauf fokussiert, potenzielle Ziele in entzündlichen Kaskaden zu identifizieren. Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist ein proinflammatorisches Zytokin, die die Produktion anderer proinflammatorischer Mediatoren fördert. MIF wird durch mehrere Zelltypen im Gehirn synthetisier, wie Mikroglia, Astrozyten und Hippocampus neuronen. Dieses zytokin wird im frühen asymptomatischen Stadium der Erkrankung sezerniert, dass zur persistenten Aktivierung von Gliazellen beitragen und dadurch zur neurodegeneration führen könnte. In diesem Projekt hypothetisieren wir, dass inhibition der MIF-Aktivität das entzündliche Milieu im Gehirn abschwächen kann, und deshalb verbessert die kognitive Verfall. In In-vitro und In-vivo Experimenten wurde ISO-1, MIF spezifischen Inhibitor, verwendet. Die Zytokinreaktion in Primärer Astrozyt, Neuron und Mikroglia wurde in Protein- und mRNA-Ebene dokumentiert. Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass MIF-inhibition die Cytokinreaktion lindert, Um unsere Hypothese in-vivo weiter zu testen, haben wir Intracerebroventrikuläre Streptozotocin-Injektionen (STZ-ICV) verwendet. Wir bestätigten, dass STZ das Lernen, durch die Auslösung einer laufenden chronischen Immunantwort stört. Wir beobachteten signifikante Beziehungen zwischen Gedächtnisverbesserung (Spatial memory) und MIF-inhibition im STZ-ICV-Modell für Neuroinflammation. Die Blockierung von MIF (durch Intraperitoneal (IP) Anwendung von ISO-1) führte zur Verbesserung der Hippocampus abhängigen Lernen und Gedächtnis. Schlussfolgerung, die Ergebnisse aus meiner Arbeit bestätigen, dass MIF eine Rolle als Upstream-Zytokin Spielt, und die Sekretion anderer entzündlicher Mediatoren reguliert. Diese Ergebnisse zeigen auf die Tatsache, dass MIF als therapeutisches Ziel verwendet warden kann, um Zytokin-induzierte kognitive Defizite abzuschwächen.


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