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Titel:NFATc1 und p53 in der epithelial-mesenchymalen Transition des Pankreaskarzinoms
Autor:Völker, Nadine
Weitere Beteiligte: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2017
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0143
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-01432
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0143
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):NFATc1 and p53 in epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer
Publikationsdatum:2017-02-23
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
EMT, NFATc1, Medizin, Protein p53, Bauchspeicheldrüsenkrebs, SOX2, pancreatic cancer, Metastase, metastasis, NFATc1, epithelial-mesenchymal transition

Zusammenfassung:
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit seiner hohen Letalität eines der aggressivsten Malignome überhaupt. Eine wesentliche Ursache der schlechten Prognose des Pankreaskarzinoms ist die frühe Entstehung von Fernmetastasen. Der Nuclear factor of activated T-cells (NFAT) c1 wird als onkogener Transkriptionsfaktor sowohl in fortgeschrittenen PanIN-Läsionen als auch im invasiven Karzinom exprimiert und wurde als zentraler Regulator der Pankreaskarzinomplastizität identifiziert. Die progressionsfördernden Eigenschaften des Transkriptionsfaktors werden dabei maßgeblich durch die Inaktivierung des Tumorsuppressors p53 determiniert. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht der Mechanismus und die funktionelle Konsequenz der gegenläufigen NFATc1- und p53-abhängigen Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors SOX 2. NFATc1 induziert durch Enhancer-Bindung am SOX 2 Gen dessen Transkription, während p53 durch MicroRNA-Induktion posttranskriptionell die Funktion von SOX 2 hemmt. Die Dysregulation dieses Gleichgewichtes, z.B. im Kontext der p53-Inaktivierung oder im Rahmen einer konstitutiven NFATc1-Aktivierung in Pankreaskarzinomzellen, mündet in einer gesteigerten SOX 2-Expression und führt durch konsekutive transkriptionelle Aktivierung von ZEB 1, TWIST 1 und SNAI 1 zur Induktion epithelial-mesenchymaler Programme. Durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) erlangen die Zellen eine gesteigerte Motilität sowie die Fähigkeit in entfernte Organe zu disseminieren und Fernmetastasen zu bilden. Dabei ist es unerheblich, ob die Funktion von TP53 durch Deletion oder Mutation inaktiviert wurde, da nicht der Zugewinn onkogener Fähigkeiten (gain-of-function-Mutation), sondern der tatsächliche Verlust der tumorsuppressiven p53-Aktivität die Voraussetzung für die NFATc1-SOX 2-abhängige Pankreaskarzinom-progression darstellt. Die Identifikation dieses hierarchisch angeordneten Netzwerkes von gegenläufigen Signalwegen in der Kontrolle der Tumorplastizität offenbart neue zielgerichtete therapeutische Strategien für die Behandlung des Pankreaskarzinoms.

Summary:
The ductal adenocarcinoma of the pancreas is one of the most aggressive solid tumor entities. The dismal prognosis of PDAC is primarily caused by the early formation of distant metastases. The nuclear factor of activated T-cells (NFAT) c1 is an oncogenic transcription factor that is expressed both in advanced PanIN lesions and in invasive pancreatic cancer and was identified as a central player in the progression of PDACs. Importantly, the oncogenic potential of NFATc1 is significantly determined by the inactivation of the tumorsuppressor p53. The main focus of this thesis is the elucidation of the mechanism and the functional consequences of antithetical NFATc1- and p53-signaling in the regulation of the oncogenic transcription factor SOX 2. NFATc1 induces SOX 2 transcription by direct enhancer binding, while p53 posttranscriptionally inhibits the activity of SOX 2 by inducing the expression of SOX 2-targeting microRNAs. The imbalance of these two mechanisms, for example in context of p53-inactivation or as a consequence of constitutive NFATc1 activation in pancreatic cancer cells leads to an increased expression of SOX 2 and results in the induction of epithelial to mesenchymal transition programs by consecutive transcriptional activation of ZEB 1, TWIST 1 and SNAI 1. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) increases the motility and invasive capacities of PDAC cells and facilitates the formation of distant metastases. Since NFATc1-SOX 2-dependent pancreatic cancer progression occurs upon TP53 mutation and deletion, not the gain-of-function mutation, but the inactivation of tumorsuppressive p53 activity is required for full-blown activity of the NFATc1-SOX 2-axis. The identification of the hierarchial network of antithetical pathways that influence pancreatic cancer cell plasticity might reveal novel therapeutic strategies for pancretic cancer treatment.

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