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Titel:Structural and Mechanistic Analysis of (p)ppGpp Synthetases
Autor:Steinchen, Wieland
Weitere Beteiligte: Bange, Gert (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2017
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0125
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-01252
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0125
ISBN: -
DDC:540 Chemie
Titel(trans.):Strukturierte und mechanistische Analyse von (pPppGpp Synthetasen
Publikationsdatum:2017-03-07
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:

Summary:
The ability of microorganisms to survive under a large variety and rapidly changing environmental conditions is one of their most outstanding features and allowed them to establish within all niches of our planet. To do so, microorganisms have developed a mechanism called the stringent response (SR). The SR relies on the presence of the nucleotide second-messengers (p)ppGpp that contribute to reallocation of resources during stressful environmental conditions. Understanding the broad variety of adaptation processes mediated by the SR therefore necessitates to decipher the metabolism of (p)ppGpp. The stringent factor RelA was long thought to solely account for synthesis and degradation of (p)ppGpp. However, two additional (p)ppGpp synthesizing enzymes, SAS1 and SAS2, were discovered recently. This work presents an in-depth structural and mechanistic characterization of SAS1 and SAS2. Both proteins are subject to allosteric regulation allowing them to integrate different environmental stress stimuli into the framework of the SR. However, SAS1 and SAS2 also mediate adaptation of the microorganism in the absence of environmental stress stimuli, e.g. lack of nutrients. By this, they provide promising targets for the development of future antibiotics guided by the elucidation of their structure and mechanism present in this work. Analysis of (p)ppGpp effecting various cellular targets reveals that the SR confers adaptation processes in a wide intracellular concentration range. This sheds new light on the SR as a mechanism of gradual response to subtle changes in the environment rather than following an ‘all or nothing’ paradigm.

Zusammenfassung:
Eines der herausragenden Merkmale von Mikroorganismen ist ihre Fähigkeit, unter einer Vielzahl und sich schnell ändernden Umweltbedingungen zu überleben. Diese Eigenschaft erlaubt es ihnen eine Vielzahl von verschiedensten Habitaten unseres Planeten zu besiedeln. Die Toleranz von Mikroorganismen gegen sich schnell ändernde Umweltbedingungen wird dabei durch einen adaptiven Mechanismus, die sogenannte stringent response, gewährt. Während der stringent response, mediiert durch Interaktionen des second-messengers (p)ppGpp mit diversen Zielproteinen, werden die zellulären Resourcen umverteilt und verleihen dem Mikroorganismus eine erhöhte Stresstoleranz. Ein umfassendes Verständnis dieser Adaptationsprozesse setzt eine genaue Einsicht in den Stoffwechsel von (p)ppGpp vorraus. Lange Zeit wurde der ‘stringent factor’ RelA als einziges Enzym fähig zur Synthese und Degradation von (p)ppGpp wahrgenommen. Jedoch wurden kürzlich zwei zusätzliche Enzyme, SAS1 und SAS2, entdeckt, die effektiv (p)ppGpp produzieren. Diese Arbeit beinhaltet eine tiefgründige Analyse der Struktur und Funktion von SAS1 und SAS2. Beide Proteine sind das Ziel von allosterischer Regulation, was die Implementierung verschiedener Stressstimuli in das Netzwerk der stringent response erlaubt. Dennoch sind SAS1 und SAS2 bereits in Abwesenheit eines umweltbedingten Stressors, z.B. Nährstoffmangel, essentiell zur Anpassung des zelllulären Stoffwechsels und stellen daher vielversprechende Zielstrukturen zukünftiger Antibiotikatherapien dar. Die genaue Analyse des Effektes von (p)ppGpp auf seine zellulären Zielproteine zeigt auf, dass die stringent response nicht nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip verläuft, sondern vielmehr eine fein abgestimmte, graduelle Stressantwort darstellt. Dies wirft ein neues Licht auf die stringent response als adaptiven Mechanismus in Mikroorganismen.


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