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Zusammenfassung:
Zusammenfassung Das hochpathogene, BSL-4 klassifizierte Nipahvirus (NiV) ist in der Lage, unterschiedliche Säugerspezies zu infizieren, darunter auch das Schwein und den Menschen. In Schweinen kommt es nach der NiV-Infektion zur Ausbildung einer akuten, respiratorischen Erkrankung und das Virus kann über Aerosole auf andere Säugerspezies übertragen werden. Beim Menschen kommt es nur selten zu respiratorischen Symptomen. Das klinische Merkmal einer NiV-Infektion im Menschen ist vornehmlich eine schwere, fiebrige Enzephalitis und die Mortalitätsrate ist im Unterschied zum Schwein sehr hoch. In dieser Promotionsarbeit wurden vergleichenden Untersuchungen zur NiV-Vermehrung und -Ausbreitung in primären, respiratorischen Epithelzellen von Schweinen und Menschen durchgeführt, um den molekularen Mechanismus des unterschiedlichen klinischen Krankheitsbildes aufzuklären. Für die Analysen im Respirationstrakt des Schweines wurden bronchiale Epithelzellen aus Schweinelungen (PBEpC) isoliert und charakterisiert. Für Vergleichsuntersuchungen im humanen Atemwegsepithel wurden kommerziell erhältliche primäre humane Bronchial-Epithelzellen (HBEpC) verwendet. Es wurden vergleichende Infektionsstudien durchgeführt, die den Eintritt und auch die Freisetzung der Viren aus respiratorischen Epithelzellen näher charakterisieren sollten. Es zeigte sich bei diesen Untersuchungen, dass humane Bronchial-Epithelzellen besser und schneller infizierbar waren als porcine Bronchial-Epithelzellen. Weiterhin konnte gefunden werden, das die NiV-Infektion zu einer Erhöhung des viralen Rezeptors (Ephrin B2) führt, was sich begünstigend auf den weiterer Verlauf der Infektion auswirken könnte. Das unterschiedliche Krankheitsbild kann nicht auf Adaptation der Viren beim Übergang vom Schwein auf den Menschen zurückgeführt werden, da die NiV-Isolate, welche von infizierten Schweinen und Menschen isoliert wurden, in ihrer Sequenz identisch sind (AbuBakar, 2003). Deshalb wurden im zweiten Teil dieser Arbeit verschiedene Wirtsfaktoren untersucht, welche für eine effiziente NiV-Vermehrung und -Ausbreitung notwendig sind. Zunächst wurde untersucht, welche Wirtsprotease das Fusionsprotein proteolytisch aktiviert, was eine wichtige Voraussetzung darstellt, damit die virale Membran mit der Wirtszellmembran fusionieren kann und NiV in die Zielzelle gelangt. Zwei Proteasen können für die Prozessierung des Fusionsproteins verantwortlich sein, Cathepsin L und/oder Cathepsin B (Pager et al., 2006 und Diederich et al., 2012). Untersuchungen zur Aktivität der Proteasen in den Bronchial-Epithelzellen und Inhibitorstudien verdeutlichten, dass Cathepsin B bei humanen und porcinen Bronchial-Epithelzellen für die Aktivierung des NiV-Fusionsproteins verantwortlich ist. Als zweiten wichtigen Wirtsfaktor wurde die Expression des viralen Rezeptors (Ephrin B2 und Ephrin B3) untersucht, welche unerlässlich für den Eintritt der Viren und für die Formation von mehrkernigen Riesenzellen (Synzytien) ist. Es zeigte sich, dass im Unterschied zu den porcinen Zellen, die humanen Bronchial-Epithelzellen mehr Ephrin B2- und zusätzlich noch Ephrin B3-mRNA besitzen. Wurde humanes Ephrin B2 in den porcinen Zellen überexprimiert, so resultierte dies in einer Erhöhung der Synzytien-Anzahl und mehr NiV-N-mRNA konnte im Überstand von infizierten porcinen Bronchial-Epithelzellen nachgewiesen werden. Dies lässt darauf schließen, dass eine höhere Rezeptorexpression die NiV-Infektion begünstigt. In nur 30 % der Patienten kam es zu einer respiratorischen Symptomatik, deshalb wurde im dritten Teil der Arbeit untersucht, wie variabel die Ephrin B2-Expression in unterschiedlichen humanen Spendern ist. Dabei zeigte sich, dass sich die Ephrin B2-Level in verschiedenen humanen Bronchial-Epithelzellen unterscheidet und dass in humanen Bronchial-Epithelzellen, welche weniger Ephrin B2 exprimieren auch eine schlechtere NiV-Infektion zu sehen ist. Zusammenfassend lässt sich somit sagen, dass die Ephrin B2-Level maßgeblich für eine effiziente NiV-Infektion verantwortlich sind.

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