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Titel:Potentielle Biomarker zur Identifikation des TH2-hoch-Endotyps im Asthma bronchiale
Autor:Lauer, Sebastian
Weitere Beteiligte: Renz, Harald (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2014
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2014/0756
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2014-07560
DOI: https://doi.org/10.17192/z2014.0756
DDC: Medizin
Titel (trans.):The advance of personalized and stratified therapies in bronchial asthma: phenotypes, endotypes, biomarkers
Publikationsdatum:2014-12-16
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
periostin, TH2, Asthma, Biomarker, Periostin, biomarkers, endotype, TH2, Endotyp, bronchial asthma

Zusammenfassung:
Basierend auf der Tatsache, dass Asthma-Patienten nicht gleichermaßen von aktuellen, aus dem Verständnis der Pathogenese abgeleiteten, Target-basierten Therapieansätzen profitieren, lässt sich die Schlussfolgerung ableiten, dass es innerhalb des Kollektivs aller Asthmatiker unterschiedliche Subgruppen gibt, welche dementsprechend auch unterschiedliche Signalwege in der Pathogenese beschreiten. Es stellt sich die Frage, inwieweit Responder und Non-Responder für molekulare Therapieansätze identifiziert werden können. Zur Definition unterschiedlicher Asthma-Phänotypen lassen sich bekanntermaßen klinische Kriterien zugrunde legen. Darüber hinausgehend lassen sich zytologische Phänotypen definieren. Hier spielt unter anderem der relative Anteil von Eosinophilen oder Neutrophilen im induzierten Sputum eine Rolle, so dass sich ein eosinophiles von einem neutrophilen und weiteren zellulären Typen unterscheiden lässt. Es gibt eine Assoziation zwischen klinischen sowie zellulären Phänotypen. Nachdem sich viele Target-basierten Therapien im Gesamtkollektiv als weniger oder nicht wirkungsvoll erwiesen haben, kann bei spezifischer Betrachtung einzelner zellulärer Phänotypen zumindest in einem Phänotyp ein Ansprechen auf Anti-Interleukin-5 nachgewiesen werden. Eine weitere Möglichkeit der Phänotypisierung, welche zugrundeliegende molekulare Signalwege der Pathogenese berücksichtigt, besteht in der Definition molekularer Phänotypen bzw. Endotypen. Durch Genom-weites Profiling mittels Microarray-Analysen kann im induzierten Sputum die Herauf- oder Herabregulation verschiedener Gene identifiziert werden, woraus sich eine molekular-immunologische Phänotypisierung bzw. ein spezifischer Endotyp ableiten lässt. Anhand des Expressionsmusters bildet sich auf der einen Seite Endotyp ab, welchem eine TH2-Inflammation zugrunde liegt. Auf der anderen Seite steht ein Endotyp, in dem die Differenzierung der TH0-Zellen zu TH2-Zellen nicht stattfindet oder eine untergeordnete Rolle spielt. Basierend auf dem Expressionslevel des Drei-Gen-Panels (CLCA1, Periostin und Serpin B2) kann zwischen TH2-Endotypen unterschieden werden, wobei es eine Assoziation der TH2-Gensignatur mit eosinophil dominierten zellulären Phänotypen gibt. Unterschiedliches Ansprechen des TH2-Endotyps im Sinne eines Responders auf Therapie, sowohl auf ICS als auch auf molekular basierte Therapiestrategien den TH2-Signalweg betreffend, konnte nachgewiesen werden. Im Sinne einer Therapiestratifizierung erscheint es sinnvoll, Patienten im Hinblick auf ihrem jeweiligen Endotyp zu therapieren, die Rationale stellt hier die Blockade der im Signalweg einer TH2-Inflamation involvierten Zytokine dar. Zu diesem Zwecke ist es notwendig, einfach zu bestimmende Biomarker zu etablieren. Es wird vorgeschlagen, hierfür die Genprodukte der jeweils hochregulierten TH2-Gene mittels ELISA im Serum oder Plasma zu bestimmen. Zur Diskussion stehen die Proteine der als hochreguliert identifizierten Gene, wie CLCA1, Periostin, Serpin B2 (PAI2), die Ratio aus MUC5AC und MUC5B, Osteopontin, CCL 26 (MIP4) und CarboxypeptidaseA3. Hierzu ist es in einem ersten Schritt notwendig in Ermangelung geeigneter Testsysteme zunächst Testverfahren für die jeweiligen Proteine zu validieren und in drei Testgruppen, nämlich einer gesunden Kontrollgruppe, einer Gruppe der akuten Inflammation sowie einer Gruppe von Atopikern, anzuwenden. In einem weiteren Schritt wird anhand von aktuellen Studien und Erkenntnissen aus der Grundlagenwissenschaft nachvollzogen, ob die jeweiligen Proteine aufgrund ihrer strukturellen Beschaffenheit, ihrer Funktion im Inflammationsgeschehen und ihrer Lokalisation geeignet sind, einen TH2-Endotyp in der Peripherie abzubilden. Zusammengefasst erweisen sich die jeweiligen ELISA-Testsysteme als unterschiedlich brauchbar. Bezüglich ihrer Eignung als potentielle Biomarker zur Vorhersage eines TH2-Endotyps erweisen sich die acht Proteine ebenfalls als heterogen. CLCA1 ist ein in zwei unterschiedlichen Formen anzutreffendes Protein, welches eine regulierende Funktion in Bezug auf Ca2+abhängigeCl--Kanäle des respiratorischen Epithels hat und somit Einfluss auf die Zusammensetzung des Mucus hat. Als membranassoziiertes bzw. in die ECM des respiratorischen Epithels sezerniertes Protein eignet es sich zur systemischen Detektion weniger, was die Messergebnisse bestätigen. CarboxypeptidaseA3 lässt sich als ein systemisch im Plasma nachweisbares Protein einigermaßen zuverlässig messen, jedoch kann bislang keine Evidenz erbracht werden, ob es geeignet ist, statistisch signifikant zwischen TH2-hoch und TH2-niedrig zu differenzieren. CCL26 bzw. MIP4 ist grundsätzlich im peripheren Blut zufriedenstellend quantifizierbar. Es hat im Inflammationsgeschehen die Funktion eines auf Eosinophile und auch Basophile wirkendendes Chemokins. Ebenfalls SerpinB2 (PAI2) lässt sich einigermaßen zufriedenstellend in der Peripherie quantifizieren, insbesondere im Rahmen einer akuten Inflammation. PAI2 liegt einerseits als intrazellulärer Messenger vor, sowie in einer extrazellulären, in die Hämostase involviertes Protein. In Analogie zu CCL26 und CPA3 stellt sich bezüglich der Eignung als Biomarker einer TH2-Entzündung die Frage, ob PAI2 zuverlässig zwischen TH2-hoch und –niedrig unterscheiden kann, oder ob die genannten Proteine im Inflammationsgeschehen allgemein mit einer erhöhten Wertelage anzutreffen sind. Zur Klärung dieser Frage müssten molekularbiologisch (PCR) identifizierte TH2-Endotypen mit Non-TH2-Endotypen unterschiedlicher Spezifikation verglichen werden, um eine Signifikanz bezüglich der vermeintlich höheren Wertelage nachzuweisen. Osteopontin lässt sich zufriedenstellend im peripheren Blut messen mit bemerkenswerten Unterschieden in den jeweiligen Gruppen. Hier stellt sich ebenfalls das Problem, ob Osteopontin nicht ein zu allgemeiner Inflammationsmarker ist. Es gibt Evidenz, dass Osteopontin eine Funktion in der Entwicklung von TH1-Entzündungen hat und TH2-antagonistisch wirkt. Auch ist der Zeitpunkt in der Allergieentwicklung, zu welchem es seine Wirkung entfaltet, bedeutsam. Insgesamt ist die Rolle des Osteopontin sehr komplex und noch nicht gut genug verstanden, als dass es sich als zuverlässiger Biomarker eignen würde. Die Mucine 5AC und 5B lassen sich deutlich im peripheren Blut quantifizieren. MUC5AC ist bei TH2-Endotypen herauf reguliert, während MUC5B eher eine Clearancefunktion in den kleinen Atemwegen zugeschrieben wird und beim TH2-Endotyp herunter reguliert wird. Insofern müsste die Ratio zugunsten des MUC5AC verschoben sein, und somit stellt die Ratio in der Theorie einen sinnvollen Biomarker da. Eine signifikant erhöhte Ratio ließe sich jedoch nur durch Untersuchung an vorselektionierten Proben nachweisen. Periostin kann als Plasmaprotein systemisch gemessen werden. Periostin spielt eine Rolle in der Fibroseentstehung durch Interaktion mit ECM-Proteinen sowie in der Migration und Adhäsion von Eosinophilen. Die in TH2-Endotypen nachgewiesene Heraufregulation von POSTN lässt sich positiv mit dem eosinophilen zellulären Phänotyp korrelieren. Auch lässt sich anhand molekularbiologisch vordefinierter TH2-Endotypen (Drei-Gen-Panel) ein signifikanter Zusammenhang zwischen der allgemeinen TH2-hoch-Gensignatur und den peripheren Periostinleveln finden. Es kann nachgewiesen werden, dass nach erfolgter Stratifizierung anhand des peripheren Periostins eine IL-13-Blockade durch mAB zu signifikanten Ergebnissen führt. Insofern stellt Periostin einen brauchbaren, peripher und zuverlässig zu messenden Biomarker zur Identifikation des TH2-Endotyps dar.

Bibliographie / References

  1. Loewen ME, Gabriel SE, Forsyth GW. The calcium-dependent chloride conductance mediator pCLCA1. Am J Physiol Cell Physiol 2002;283:C412–C421.
  2. Yu H, Maurer F, Medcalf RL. Plasminogen activator inhibitor type 2: a regulator of monocyte proliferation and differentiation. Blood, 2002 Apr 15;99(8):2810-8
  3. Medcalf RL, Stasinopoulos SJ. The undecided serpin. The ins and outs of plasminogen activator inhibitor type 2. The FEBS Journal 2005; 272: 4858-4867
  4. Kay AB et al. Allergy and allergic diseases. First oft wo parts. N Engl J Med 2001; 344(1):30-7
  5. Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, Donaldson DD. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science 1998;282:2258–2261.
  6. Li Y, et al. Enhanced expression of mucin genes in a guinea pig model of allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25: 644-651
  7. Whittaker L, Niu N, Temann UA, Stoddard A, Flavell RA, Ray A, Homer RJ, Cohn L. Interleukin-13 mediates a fundamental pathway for airway epithelial mucus induced by CD4 T cells and interleukin-9. Am J Respir Cell Mol Biol 2002;27:593–602.
  8. Wolf, Christof und Henning Best (Hrsg.): Handbuch der sozialwissenschaftlichen Datenanalyse. Wiesbaden: VS-Verlag für Sozialwissenschaften, 2010. ISBN 9783531163390
  9. NICOLAI, T. und E. VON MUTIUS (1996). Respiratory hypersensitivity and environmental factors: East and West Germany. Toxicol Lett, 86(2-3):105–13.
  10. Mullane K. Asthma translational medicine: report card. Biochem Pharmacol 2011; 82: 567-85
  11. Samitas K, Zervas E, Xanthou G, Panoutsakopoulou V, Gaga M: Osteopontin is increased in the bronchoalveolar lavage fluid and bronchial tissue of smoking asthmatics. Cytokine, 2013
  12. GARN, HOLGER und H. RENZ (2007). Epidemiological and immunological evidence for the hygiene hypothesis. Immunobiology, 212(6):441–52.
  13. Hastie AT, et al. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulozytes. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1028- 1036.e1013
  14. Szefler SJ, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418
  15. Weinberger M. Treatment strategies for viral respiratory infection-induced asthma. J Pediatr2003; 1423 (34-38)
  16. Weinberger M. Consensus statement from a conference on treatment of viral respiratory infection induced asthma in young children. J Pediatr 2003; 142(2 Suppl):45
  17. Gibson A, Lewis AP et al. hCLCA1 and mCLCA3 are secreted non-integral membrane proteins and therefore are not ion channels. J Biol Chem 2005; 280: 27205-27212
  18. Kim CH, Song KS, Koo JS, Kim HU, Cho JY, Kim HJ, Yoon JH. IL-13 suppresses MUC5AC gene expression and mucin secretion in nasal epithelial cells. Acta Otolaryngol 2002;122:638–643.
  19. Konno S, et al. Interleukin 10 an Th2 Cytokines differentially regulate osteopontin expression in human monocytes and dendritic cells. J Interferon Cytokine Res 2006; 26(8): 562-567
  20. Besag, Clifford: Sequential Monte Carlo p-values. In: Biometrika Nr. 78(2), 1991. S. 301- 304.
  21. Helenius et al. Respiratory symptoms, bronchial responsiveness, and cellula characteristics of induced sputum in swimmers. Allergy 1998; 53(4):346-52
  22. Berry M, et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007; 62: 1043-1049
  23. Delimpoura V, et al. Increased levels of osteopontin in sputum supernetant in severe refractory asthma. Thorax 2010; 65: 782-786
  24. Abonyo B O, Alexander M S, Heiman A S, Autoregulation of CCL 26 synthesis and secretion in A549 cells: a possible mechanism by which alveolar epithelial cells modulate airway inflammation, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 289: L478-L488
  25. Grunstein MM, et al. IL-13-dependent autocrine signaling mediates altered responsiveness of IgE-sensitized airway smooth muscle. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L520-L528
  26. Snider P, et al. Periostin is required for maturation and extracellular matrix stabilization of noncardiomyozyte lineages oft he heart. Circ Res. 2008;102(7): 752-760
  27. Arron JR, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011: 183: A4455
  28. Karjaleinen EM et al. Evidence of airway inflammation and remodeling in ski athlets with and without bronchial hyperresponsiveness to metacholine. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(6):2086-91
  29. Kondo M, Tamaoki J, Takeyama K, Nakata J, Nagai A. Interleukin-13 induces goblet cell differentiation in primary cell culture from Guinea pig tracheal epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2002;27:536–541.
  30. Helenius IJ et al. Asthma and increased bronchial responsiveness in elite athlets: atopy and sport event as risk factors. J Allergy Clin Immunol 1998;101(5):679-86
  31. Zaho J-J, et al. Osteopontin levels are elevated in patients with asthma. J Int Med Res 2011; 39(4): 1402-1407
  32. Samitas K et al. Osteopontin expression and relation to disease severity in human asthma. Eur Respir J 2010; 37: 331-341
  33. Swartz JM et al. Plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-2) in eosinophilic leukocytes. Journal of Leukocyte Biology 2004; 76: 812-819
  34. Jackson DJ et al. Wheezing rhinovirus illness in early life predict asthma developement in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(7):667-72
  35. Grange C.L. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. NEJM 2011; 364(21):2006-15
  36. Yoshida, M. Maeda, A. Pandit, J. L. Lordan, et al. 2002. Analysis of novel disease-related genes in bronchial asthma. Cytokine 19: 287–296.
  37. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008; 8: 218-30
  38. NOWAK, D., J. HEINRICH, R. JORRES, G. WASSMER, J. BERGER, E. BECK, S. BOCZOR, M. CLAUSSEN, H. E. WICHMANN und H. MAGNUSSEN (1996). Prevalence of respiratory symptoms, bronchial hyperresponsiveness and atopy among adults: west and east Germany. Eur Respir J, 9(12):2541–52.
  39. Jacobs JP, Pettit AR, Shinohara ML, et al. (August 2004). "Lack of requirement of osteopontin for inflammation, bone erosion, and cartilage damage in the K/BxN model of autoantibody-mediated arthritis". Arthritis Rheum. 50 (8): 2685–94.
  40. Asher, M. I. and Weiland, S. K., The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). ISAAC Steering Committee. Clin Exp Allergy, 1998. 28 Suppl 5: p. 52- 66
  41. Schroeder WA et al. The role of SerpinB2 in immunity. Crit Rev Immunol 2011;31(1): 15-30
  42. Endo, Y., Isono, K., Kondo, M., Tamaoki, J., Nagai, A.Interleukin-9 and Interleukin-13 augment UTP-induced Cl ion transport via hCLCA1 expression in a human bronchial epithelial cell line. Clin. Exp. Allergy (2007)
  43. Hallstrand et al. Inflammatory basis of exercise-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit care Med 2005; 172(6):679 – 876
  44. Baines KJ, Simpson JL, Wood LG, Scott RJ, Gibson PG. Transcriptional phenotypes of asthma defined by gene expression profiling of induced sputum samples. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 153-60, 160.
  45. Verrills NM, et al. Identification of novel Diagnostic Biomarkers for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183; 1633-1643
  46. Kohn, Wolfgang: Statistik: Datenanalyse und Wahrscheinlichkeitsrechnung. Springer, 15. September 2004, ISBN 978-3540216773, S. 81.
  47. Fahrmeir, Ludwig; Kneib, Thomas; Lang, Stefan: Regression: Modelle, Methoden und Anwendungen, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 2007, ISBN 978-3-540-33932- 8.
  48. Draper, Norman R. und Smith Harry: Applied Regression Analysis. Wiley, New York 1998
  49. Haldar P, Pavord ID. Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1043-1052
  50. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999; 353: 2213-2214
  51. Wang KX, Denhardt DT (2008). "Osteopontin: role in immune regulation and stress responses". Cytokine Growth Factor Rev. 19 (5-6): 333–45.
  52. Frenzel DF, Weiss JM. Osteopontin and allergic disease: pathophysiology and implications for diagnostics and therapy. Expert Rev Clin Immunol, 2011; 7(1): 93-109
  53. Mutius, E. von: Prävalenz und Determinanten des Asthma bronchiale. Monatsschr Kinderheilkd 2010; 158:121-128
  54. Abb. 25: Struktur der Mucine. Analog Xu, R. (167)
  55. Abb. 26: Periostin, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 27: Osteopontin, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade
  56. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, Parker D, Wardlaw AJ, Pavord ID. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identifikation of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57: 875-879
  57. Kroegel C. Asthma bronchiale. Pathogenetische Grundlagen, Diagnostik, Therapie. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag 2002
  58. Wettengel, R. Asthma: Epidemiologie und aktuelle Therapiestandards. Innovartis 2/1999
  59. Bousquet J, Jeffrey PK, Busse WW. (2000) Asthma – From Bronchoconstriction to Airways Inflammation and Remodeling. Am J Respir Crit Care Med 161: 1720-1745
  60. Cohn L, Elias JA, Chupp GL. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol 2004;22:789–815.
  61. Beeh KM, Buhl R. (2001) Asthma Pathogenesis – Implications for Novel Therapies. Medizinische Klinik 96: 15-25
  62. Kroegel C. Asthmatherapie Leitfaden einer pathogenetisch begründeten Therapie. Steinen: ZETT-Verlag 2001
  63. Christel Weiß: Basiswissen Medizinische Statistik. 5 Auflage. Springer, Berlin 2010, ISBN 978-3-642-11336-9.
  64. Brightling CE, Green RH, Pavord ID. Biomarkers predicting response to corticosteroid therapie in asthma. Treat Respir Med 2005; 4: 309-316
  65. Shaheen SO. Changing patterns of childhood infection and the rise in allergic disease. Clin Exp Alergy 1995; 25 (11):1034-7
  66. Zhou Y, Dong Q, Louahed J, Dragwa C, Savio D, Huang M, Weiss C, Tomer Y, McLane MP, Nicolaides NC, Levitt RC. Characterization of a calcium-activated chloride channel as a shared target of Th2 cytokine pathways and its potential involvement in asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2001;25:486–91.
  67. DIN 32645: Chemische Analytik; Nachweis-, Erfassungs-und Bestimmungsgrenze; Ermittlung unter Wiederholbedingungen; Begriffe, Verfahren, Auswertung.
  68. Abb. 28: CCL 26, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 29: PAI 2, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 30: CPA 3, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 31: MUC 5 AC, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 32: MUC 5 B, Darstellung der Wertepaare mit Regressionsgerade Abb. 33: CLCA1 Boxplot Abb. 34: CPA 3 Boxplot, Abb. 35: CCL 26 Boxplot Abb. 36: Osteopontin Boxplot Abb. 37: PAI 2 Boxplot Abb. 38: Periostin Boxplot Verzeichnisse 164
  69. Abb. 10: Definition von drei translationalen Asthmaphänotypen Abb. 11: aus Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Lia G, Abbas AR, Ellwanger A et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388-95 (165)
  70. Fahrmeir, Ludwig u. a.: Statistik. Der Weg zur Datenanalyse. 2. verbesserte Auflage. Springer, Berlin u. a. 1999, ISBN 3-540-65053-9 (Springer-Lehrbuch).
  71. Abb. 2: Dichotomie der TH1/TH2-Entwicklung aus TH0-Zellen vor dem Hintergrund beteiligter Zytokine, aus O´Garra et al. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation. Trends Cell Biol 2000; 10(12):542-50 (115)
  72. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, Fitzgerald JM, Carlsten C, Davis BE et al. Effects of interleukin-13 blockade an allergen induced airway responses in mild atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1007-14
  73. Humbert M, et al. Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and non atopic subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 657-665
  74. Mutius, E. von: Epidemiologie des Asthma bronchiale. Monatsschr Kinderheilkd. 2001; 149:86 – 93
  75. Wenzel SE, et al. Evidence that severe asthma can be devided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic an clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1001-1008
  76. Galton, Francis: Co-relations and their measurement, chiefly from anthropometric data.
  77. Stankovic KM et al. Gene expression profiling of nasal polyps associated with chronic sinusitis and aspirin-sensitive asthma. Laryngoscope 2008;118:881-9
  78. Genome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroides. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 15858-63
  79. Gruber AD, Elble RC, Ji HL, Schreur KD, Fuller CM, Pauli BU.: Genomic cloning, molecular characterization, and functional analysis of human CLCA1, the first human member of the family of Ca 2+ -activated Cl − channel proteins. Genomics 1998;54:200–214.
  80. Theodorsson, Elvar: Guidance for industry, Bioanalytical method validation, (2012) "Validation and verification of measurement methods in clinical industry" Bioanalysis 4(3) 305-320).
  81. STRACHAN, D. P. (1989). Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 299(6710):1259–60.
  82. Kirkham S, et al. Heterogenity of airway mucus: variations in the amounts and glycoforms oft he oligomeric mucins MUC5AC and MUC5B. Biochem. J. 2002; 361:537-546
  83. Horiuchi K, Amizuka N, Takeshita S, Takamatsu H, Katsuura M, Ozawa H, Toyama Y, Bonewald LF, Kudo A. Identification and characterization of a novel protein, periostin, with restricted expression to periosteum and periodontal ligament and increased expression by transforming growth factor beta. J Bone Miner Res. 1999 Jul;14(7):1239- 49.
  84. Shim JJ, et al. IL-13 induces mucin production by stimulating epidermal growth factor receptors and by activating neutrophils. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280: L134-L140
  85. Eum SY, Maghni K, Tolloczko B, Eidelman DH, Martin JG. IL-13 may mediate allergen- induced hyperresponsiveness independently of IL-5 or eotaxin by effects on airway smooth muscle. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288: L576-L584
  86. Fort MM, et al. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity 2001; 15: 985-995
  87. Romagnani S, et al. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(3):395-400
  88. Averbeck M, et al. Immunologic principles of allergic disease. J Dtsch Dermatol Ges 2007;5(11):1015-28
  89. Moro K, et al. Innate production of T(H)2 cytokines by adipose tissue-associated c- Kit(+)Sca-1(+) lymphoid cells. Nature 2009; 463:540-544
  90. Zhao J et al. Interleukin-13-induced MUC5AC is regulated by 15-Lipoxygenase 1
  91. MURPHY, KENNETH M., P. TRAVERS, M. WALPORT, C. A. JANEWAY, L. SEIDLER und M. EHRENSTEIN (2009). Janeway Immunologie. Spektrum Akad. Verl, Heidelberg, 7. Aufl.
  92. Urban, Dieter/ Mayerl, Jochen: Regressionsanalyse: Theorie, Technik und Anwendung, 2. überarb. Auflage, 2006, Wiesbaden: VS Verlag, ISBN 3-531-33739-4
  93. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088-98
  94. Abbas AR et al. Lung gene expression in a rhesus allergic asthma model correlates with physiologic parameters of disease and exhibits common and distinct pathways with human asthma and a mouse asthma model. Am J Pathol 2011; 179: 1667-80
  95. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A et al. Mepulizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973-84
  96. Ordonez CL, et al. Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 517-523
  97. Rose MC, Piazza FM, Chen YA, Alimam MZ, Bautista MV, Letwin N, Rajput B. Model systems for investigating mucin gene expression in airway diseases. J Aerosol Med 2000;13:245–261.
  98. Pauli BU, Abdel-Ghany M, Cheng HC, Gruber AD, Archibald HA, Elble RC. Molecular Characteristics and functional diversity of CLCA family members. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000
  99. Pathway in human bronchial epithel cells. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179, 782-790
  100. Uchida M, et al. Periostin, a matricellular protein, plays a role in the induction of chemokines in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;46(5):677–686.
  101. Kruzynska-Frejtag A, et al. Periostin (an osteoblast-specific factor) is expressed within the embryonic mouse heart during valve formation. Mech Dev 2001;103:183-188
  102. Takayama G et al. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 98 – 104
  103. Katsuragi N, et al. Periostin as a novel factor responsible for ventricular dilation. Circulation 2004; 110: 1806-1813
  104. Kühn B, et al. Periostin induces proliferation of differentiated cardiomyocytes and promotes cardiac repair. Nat Med 2007; 10:962-969
  105. Rios H, et al. Periostin null mice exhibit dwarfism, incisior enamel defects, and an early- onset peridontal disease-like phenotype. Mol Cell Biol 2005; 25(24):11131-11144
  106. Gillan L. et al. Periostin secreted by epithelial ovarian carcinoma is a ligand for alpha(V)beta(3) and alpha(V)beta(5) integrins and promotes cell motility. Cancer Res 2002
  107. BRAUN-FAHRLANDER, C., M. GASSNER, L. GRIZE, U. NEU, F. H. SENNHAUSER, H. S. VARONIER, J. C. VUILLE und B. WUTHRICH (1999). Prevalence of hay fever and allergic seesitizatio i farrer's hildree aad their peers liig i the same rural community.
  108. Abb. 23: Prozeß der Identifizierung des TH2-Endotyps Abb. 24: Circulus vitiosos der allergischen Hautinflammation unter Beteiligung von IL-4, IL-13, Periostin und TSLP. Aus Masuoka, M. (99)
  109. Miller, Lisa a, Role of Eotaxin-3/CCL26 in Allergic Asthma
  110. Akiho H, Blennerhassett P, Deng Y, Collins SM. Role of IL-4, IL-13, and STAT6 in inflammation-induced hypercontractility of murine smooth muscle cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 282: G226-G232
  111. Abb. 4: Rolle des eosinophilen Granulozyten beim Atemwegsremodeling im Rahmen des Asthma bronchiale. Modifiziert nach Williams 2004. (161)
  112. Abb. 43: Sekretion von Periostin, CLCA1 und PAI 2 durch bronchiale Epithelzellen. Aus Sidhu SS (138)
  113. Xu, R., Hanson, S.R., Zhang, Z., Yang, Y.-Y., Schultz, P.G., and Wong, C.-H.: Site-Specific Incorporation of the Mucin-Type N-Acetylgalactosamine-α-O-threonine into Protein in Escherichia coli J. Am. Chem. Soc., 126, 48, 15654 -15655, 2004
  114. Hartung, Joachim: Statistik, 12. Auflage, Oldenbourg Verlag 1999, S. 561 f, ISBN 3-486- 24984-3
  115. Zöfel, Peter: Statistik für Psychologen, Pearson Studium 2003, München, S. 154.
  116. Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, DeSouza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop.
  117. Loewen ME, Forsyth GW, Structure and function of CLCA1 proteins. Physiol Rev 2005
  118. O´Garra A, et al. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation. Trends Cell Biol 2000; 10(12):542-50
  119. Ruan K, et al. The multifaceted role of periostin in tumorgenesis. Cell Common Signal. 2008; 2(1-2): 9-17
  120. Martin RJ, et al. The predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE) trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 73-80
  121. Abb. 1: Th-Zell-Differenzierung, Regulation durch Zytokine und Transkriptions-faktoren. Aus O´Garra et al. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation. Trends Cell Biol 2000; 10(12):542-50 (115)
  122. Bortz, Jürgen; Gustav A. Lienert, Klaus Boehnke: Verteilungsfreie Methoden in der Biostatistik. 3 Auflage. Springer Berlin Heidelberg, 20. März 2008, ISBN 978-3540747062.
  123. Verzeichnisse 154 SCARPOL team. Swiss Study on Childhood Allergy and Respiratory Symptoms with Respect to Air Pollution. Clin Exp Allergy, 29(1):28–34.
  124. Oppitz, Volker/Nollau, Volker: Taschenbuch Wirtschaftlichkeitsrechnung, Carl Hanser Verlag 2003, 400 S., ISBN 3-446-22463-7
  125. Abb. 8: Zytologische Phänotypen, Assoziation zu klinischen Phänotypen, Proof of concept: spezifische zelluläre Phänotypen sprechen auf anti-IL-5-Therapie an.
  126. Chabas D, Baranzini SE, Mitchell D, et al. (November 2001). "The influence of the proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease". Science 294 (5547): 1731–5.
  127. Paałoski K, Lepistö M, Meiaader N, et al. (2006). "Novel conserved hydrolase domain in the CLCA family of alleged calcium-activated chloride channels.". Proteins. 63 (3): 424–39.
  128. STRACHAN, D. P. (1997). Allergy and family size: a riddle worth solving. Clin Exp Allergy, 27(3):235–6.
  129. NICOLAI, T., B. BELLACH, E. V. MUTIUS, W. THEFELD und H. HOFFMEISTER (1997). Increased prevalence of sensitization against aeroallergens in adults in West compared with East Germany. Clin Exp Allergy, 27(8):886–92.
  130. Gibson PG. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications. Clin Respir J 2009; 3: 198-206
  131. Trends in prevalence of atopic diseases and allergic sensitization in children in Eastern Germany. Eur Respir J, 19(6):1040–6.
  132. Shimazaki M, et al. Periostin is essential for cardiac healing after acute myocardial infarction. J Exp Med. 2008; 205(2): 295-303
  133. Hoshino M, Morita S, Iwashita H, Sagiya Y, Nagi T, Nakanishi A, Ashida Y, Nishimura O, Fujisawa Y, Fujino M. Increased expression of the human Ca2+-activated Cl2 channel 1 (CaCC1) gene in the asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1132–6.
  134. CELEDON, JUAN C., R. J. WRIGHT, A. A. LITONJUA, D. SREDL, L. RYAN, S. T. WEISS und D. R. GOLD (2003). Day care attendance in early life, maternal history of asthma, and asthma at the age of 6 years. Am J Respir Crit Care Med, 167(9):1239–43.
  135. Simoes DC, Xanthou G, Petrochilou K, Panoutsakopoulou V, Roussos C, Gratziou C (May 2009). "Osteopontin deficiency protects against airway remodeling and hyperresponsiveness in chronic asthma". Am J Respir Crit Care Med. 179 (10): 894–902.
  136. Thai P, Differential Regulation of MUC5AC/Muc5ac an hCLCA-1/mGob-5 Expression in Aiway Epithelium, Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 33(6):523-30
  137. NANDAKUMAR, SUBHADRA, C. W. MILLER und U. KUMARAGURU (2009). T regulatory cells: an overview and intervention techniques to modulate allergy outcome. Clin Mol Allergy, 7:5.
  138. MUTIUS, E. VON und S. SCHMID (2006). The PASTURE project: EU support for the improvement of knowledge about risk factors and preventive factors for atopy in Europe. Allergy, 61(4):407–13.
  139. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 985-93
  140. Manicassamy S, Pulendran B, et al. Modulation of adaptive immunity with Toll-like receptors. Semin Immunol 2009; 21(4):185-93
  141. Takeshita, S., R. Kikuno, K. Tezuka, E. Amann. 1993. Osteoblast-specific factor 2: cloning of a putative bone adhesion protein with homology with the insect protein fasciclin I. Biochem. J. 294: 271–278.
  142. Yumoto K, Ishijima M, Rittling SR, et al. Osteopontin deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice. Proc. Natl. Acad.
  143. Tliba O, et al. IL-13 enhances agonist-evoked calcium signals and contractile responses in airway smooth muscle. Br J Pharmacol 2003; 140: 1159-1162
  144. Kagami S, Saeki H, Komine M, Kakinuma T, Tsunemi Y, Nakamura K, Sasaki K, Asahina A, Tamaki K. Interleukin-4 and interleukin-13 enhance CCL26 production in a human keratinocyte cell line, HaCaT cells. Clin Exp Immunol. 2005 Sep;141(3):459-66.
  145. McMillan SJ, Bishop B, Townsend MJ, McKenzie AN, Lloyd CM. The absence of interleukin 9 does not affect the development of allergen-induced pulmonary inflammation nor airway hyperreactivity. J Exp Med 2002;195:51–57.
  146. PAPPU, BHANU P., P. ANGKASEKWINAI und C. DONG (2008). Regulatory mechanisms of helper T cell differentiation: new lessons learned from interleukin 17 family cytokines. Pharmacol Ther, 117(3):374–84.
  147. Bellahcène A, Castronovo V, Ogbureke KU, Fisher LW, Fedarko NS: Small integrin-binding ligand N-linked glycoproteins (SIBLINGs): multifunctional proteins in cancer. In: Nat. Rev. Cancer. 8, Nr. 3, März 2008, S. 212–226
  148. Blanchard C, et al. Periostin facilitates eosinophil tissue infiltration in allergic lung and esophageal responses. Mucosal Immunol. 2008;1(4):289–296.
  149. Evans CM, et al. Mucus hypersecretion in asthma: causes and effects. Curr Opin Pulm Med. 2009; 15(1): 4-11
  150. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Lia G, Abbas AR, Ellwanger A et al. T-helper type 2- driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388-95
  151. Kii I, et al. Incorporation of tenascin-C into the extracellular matrix by periostin underlies an extracellular matrix meshwork architecture. J Biol Chem. 2010; 285(3): 2028-2039
  152. LEMANSKE, ROBERT F. JR und W. W. BUSSE (2010). Asthma: clinical expression and molecular mechanisms. The Journal of allergy and clinical immunology, 125(2 Suppl 2):S95–102.
  153. Maruhashi T, et al. Interaction between periostin and BMP-1 promotes proteolytic activation of lysyl oxidase. J Biol Chem. 2010; 285(17): 13294-13303
  154. Price AE, et al. Systemically dispersed innate IL-13-expressing cells in type 2 immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11489-11494
  155. Sidhu SS, et al. Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-β activation, collagen production, and collagen gel elasticity in asthma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(32):14170–14175.
  156. ZHOU, XIN, M. S. FRAGALA, J. E. MCELHANEY und G. A. KUCHEL (2010). Conceptual and methodological issues relevant to cytokine and inflammatory marker measurements in clinical research. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care, 13(5):541–7.
  157. Sehra S, Yao W, Nguyen ET, Ahyi AN, Tuana FM, Ahlfeld SK, Snider P, Tepper RS, Petrache I, Conway SJ, Kaplan MH.: Periostin regulates goblet cell metaplasia in a model of allergic airway inflammation. J Immunol. 2011 Apr 15;186(8):4959-66.
  158. Nakanishi A, Morita S, Iwashita H, Sagiya Y, Ashida Y, Shirafuji H, Fujisawa Y, Nishimura O, Fujino M. Role of gob-5 in mucus overproduction and airway hyperresponsiveness in asthma. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:5175–80.
  159. Williams TJ. Et al. The eosinophil enigma. J Clin Invest 2004; 113: 507-509.
  160. Xanthou G et al. Osteopontin has a crucial role in allergic airway disease through regulation of dendritic cell subsets. Nat Med 2007; 13, 570-579
  161. Masuoka M et al.: Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines. J Clin Invest 2012; 122(7): 2590-2600
  162. Bhakta NR, Woodruff PG. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again. Immunol Rev 2011; 242: 220-232
  163. Grunig G, et al. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma. Science 1998; 282: 2261-2263
  164. Choy DF, Modrek B, Abbas AR, Kummerfeld S, Clark HF, Wu LC, Fedorowicz G, Modrusan Z, Fahy JV, Woodruff PG, Arron JR. Gene Expression Patterns of Th2 Inflammation and Intercellular Communication in Asthmatic Airways. J Immunol 2011; 186: 1861-1869
  165. Zhu Z, et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest 1999; 103: 779-788
  166. Boushey HA et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005;119:1337-48
  167. Hayashi N, et al. T-helper 1 cells stimulated with ovalbumin and IL-18 induce airway hyperresponsiveness and lung fibrosis by IFN-gamma and IL-13 production. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(37): 14765-14770
  168. Goodman, Steven: A Dirty Dozen: Twelve P-Value Misconceptions. In: Seminars in Hematology. Nr. 45, 2008. S. 135-140
  169. Toda M, Tulic MK, Levitt RC, Hamid Q. A calcium-activated chloride channel (HCLCA1) is strongly related to IL-9 expression and mucus production in bronchial epithelium of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:246–50.
  170. Espinosa K, Bosse Y, Stankova J, Rola-Pleszczynski M, CysLT1 receptor upregulation by TGF-beta and IL-13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in response to LTD4. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1032-1040
  171. Hallstrand TS, Moody MW et al. Airway immunopathology of asthma with exercise- induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Immunol 2005; 116(3):586-93
  172. Dougherty RH, et al. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(5): 1046-1053
  173. Fahy JV, Kim KW, Liu J, Boushey HA. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 843-852
  174. Porsbjerg C, Lund TK, Pedersen L, Backer V. Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhales NO. J Astma 2009; 46: 606-612
  175. Frei R, et al. Microbiota and dietary interactions: an update to the hygiene hypothesis. Immunobiology 2007; 212(6):441-52
  176. Farzan S. et al. The asthma phenotype in obese: distinct or otherwise? J Allergy (Cairo) 2013; 2013:602908

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