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Titel: Untersuchungen zum Einsatz der Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur Prozesskontrolle und Prozesssteuerung von Beschichtungen von oralen Filmen
Autor: Hammes, Florian
Weitere Beteiligte: Kissel, Thomas (Prof. Dr. )
Veröffentlicht: 2014
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2014/0076
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2014-00766
DOI: https://doi.org/10.17192/z2014.0076
DDC: Naturwissenschaften
Titel(trans.): Investigations on the use of infrared reflectance spectroscopy for process control and process engineering of the coating process for oral thin films
Publikationsdatum: 2014-02-19
Lizenz: https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Prozesskontrolle, Spektroskopie, MIR, Process control, Prozessanalytische Technologie, Process analytical technology, NIR

Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit wurde die Eignung der Infrarot-Reflexionsspektroskopie in Verbindung mit der multivariaten Datenanalyse als prozessanalytische Methode zur in-line und at-line Prozesskontrolle von kritischen Qualitätsmerkmalen während der Beschichtung von Laminaten für orale Filme untersucht. Es sollte eine prozessanalytische Methode entwickelt werden, die es ermöglicht unabhängig von der gravimetrischen Inprozesskontrolle und dem Surrogatparameter Flächengewicht kritische Qualitätsmerkmale während des Beschichtungsprozesses bestimmen und überwachen zu können. Die Versuche zur in-line und at-line Prozesskontrolle gliederten sich dabei in zwei unabhängige Versuchsteile bei denen zwei unterschiedliche Sensoren/Spektrometer mit unterschiedlichen spektralen Bereichen eingesetzt wurden. Im ersten Versuchsteil konnte mit Hilfe des Infrarot-Reflexionssensors der Firma Honeywell (Reflectance Infrared Sensor (RIS) 3-4810) eine prozessanalytische Methode entwickelt werden, die es ermöglicht in-line und in Echtzeit die Restfeuchte während des Beschichtungsprozesses eines dreischichtigen Laminates zu überwachen und zu kontrollieren. Die im Vorversuch zur Quantifizierung der Restfeuchte identifizierten Absorptionsbanden bei 1974 nm und 2663 nm konnten gemäß Angaben aus der Literatur der Kombinationsschwingung der O-H Valenz- und der H-O-H Deformationsschwingung ( O-H+ O-H) und der O-H Valenzschwingung ( O-H) zugeordnet werden. Mit Hilfe von Echtzeitspektren, welche während des Beschichtungsprozesses gewonnen wurden, konnten für die zweischichtige Deckschicht und für das dreischichtige Gesamtlaminat Modelle zur Restfeuchtequantifizierung basierend auf dem PLS1 Algorithmus entwickelt werden. Modelle mit der multiplikativen Streukorrektur MSC als Datenvorbehandlungsmethode lieferten dabei die besten Vorhersageergebnisse und zeigten auch das beste Ergebnis für die erklärte Varianz der X-Daten und der Y-Daten. Aufgrund der guten Ergebnisse aus der Kalibrierung und der internen Kreuzvalidierung wurden die MSC Modelle mittels eines unabhängigen Beschichtungsprozesses extern validiert. Die bei der externen Validierung ermittelten Standardfehler SEP waren mit den Standardfehlern SEC und SECV aus der Kalibrierung und internen Kreuzvalidierung vergleichbar. Die Bestimmtheitsmaße R²C und R²P waren für das Modell der Deckschicht und das Modell des Gesamtlaminats zufriedenstellend. Es konnte für beide erstellten Modelle keine signifikante Abweichung zwischen der anhand der MSC Modelle vorhergesagten Restfeuchte und der Restfeuchte bestimmt nach der Referenzmethode Karl-Fischer festgestellt werden. Die Vorversuche zur Detektion des Fentanylcitratgehalts im wirkstoffhaltigen Gesamtlaminat zeigten, dass keine charakteristischen Absorptionsbanden im spektralen Bereich von 1600-4100 nm identifiziert werden konnten. Die im Versuch identifizierte Absorptionsbande im spektralen Bereich von 1974 nm beruht auf der O-H Kombinationsschwingung des Wassers und kann nicht zur quantitativen Bestimmung von Fentanylcitrat verwendet werden. Um den Wirkstoffgehalt dennoch während der Beschichtung neben der Restfeuchte quantitativ in Echtzeit erfassen zu können, müsste in weiteren Untersuchungen evaluiert werden, ob neben der Infrarot-Reflexionsspektroskopie eine andere spektroskopische Messmethode aus prozessanalytischer Sicht geeignet ist. Als Beispiel hierbei sei die Raman-Spektroskopie zu nennen. Die Erfassung des Fentanylcitratgehalts über eine in-line Prozesskontrolle in Echtzeit würde wie im Fall der Restfeuchtebestimmung zeitnahe Reaktionen auf Schwankungen während des Beschichtungsprozesses ermöglichen, um den Wirkstoffgehalt in vordefinierten Bereichen zu halten und so mögliche Fehlproduktion einhergehend mit Materialverlusten zu minimieren. Die Ergebnisse zur Restfeuchtebestimmung der wirkstofffreien Deckschicht und zum dreischichtigen Gesamtlaminat zeigen, dass unter Verwendung multivariater Modelle die Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur in-line und Echtzeit-Prozesskontrolle der Restfeuchte während des Beschichtungsprozesses geeignet ist. Mit Hilfe der neuen prozessanalytischen Methode ist es nun möglich, unabhängig von der gravimetrischen Inprozesskontrolle zerstörungsfrei und ohne weiteren Probenzug während des Beschichtungsvorganges die Restfeuchte in Echtzeit zu überwachen und zu kontrollieren. Mit Hilfe der Erfassung der Restfeuchte in Echtzeit kann mit dem aus der gravimetrischen Inprozesskontrolle ermittelten Flächengewicht das Trockengewicht des Laminates nun zeitnah errechnet werden und ermöglicht so ohne zeitliche Verzögerung die Berechnung des Flächengewichtes der wirkstoffhaltigen mucoadhäsiven Schicht aus der Differenz des Trockenflächengewichtes des dreischichtigen Gesamtlaminates und dem Trockenflächengewicht der wirkstofffreien, zweischichtigen Deckschicht. Mit Hilfe der Erfassung der Restfeuchte in Echtzeit sind nun kurzfristige Reaktionen auf Schwankungen innerhalb des Beschichtungsprozesses möglich, um so die Homogenität des Gesamtlaminates in Hinblick auf den Wirkstoffgehalt zu gewährleisten. Der Fehlversuch bei der externen Validierung des Modells zur Restfeuchtebestimmung des dreischichtigen Gesamtlaminates machte deutlich, dass die Erfassung der Restfeuchte mittels der Karl-Fischer Methode nicht nur vom Analysenzeitpunkt sondern auch von der Lagerdauer und Lagerbedingung abhängig ist. Der Fehlversuch und die generell mehr Zeit in Anspruch nehmende Restfeuchtbestimmung nach Karl-Fischer unterstreicht die Notwendigkeit der Einführung einer in-line Prozesskontrolle in Echtzeit, um Fehler bei der Erfassung der Restfeuchte zu minimieren und die Restfeuchtenanalyse zu beschleunigen, um die Prozesssicherheit und eventuelle Fehlproduktionen während der Beschichtung zu vermeiden. In einem weiteren Versuch konnte basierend auf der Herstellung eines nikotinhaltigen Laminates auf einer Beschichtungsanlage unter Produktionsbedingungen gezeigt werden, dass mit Hilfe des Infrarot-Reflexionssensors der Firma Honeywell eine in Echtzeit erfolgende quantitative in-line Prozesskontrolle des Wirkstoffs Nikotin während der Beschichtung möglich ist. Es ist eine Arbeit bekannt, bei der die Nahinfrarotspektroskopie zur Quantifizierung von Nikotin in transdermalen therapeutischen Systemen eingesetzt wurde, es sind jedoch keine Arbeiten bekannt, bei denen die Eignung der Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur prozessanalytischen Quantifizierung von Nikotin in oralen Filmen in Echtzeit aufgezeigt werden konnte. Basierend auf einer Machbarkeitsstudie unter Laborbedingungen wurden charakteristische Absorptionsbanden von Nikotin in einer Methacrylsäure-Ethylacrylat Copolymer Matrix identifiziert. Mit Hilfe von Echtzeitspektren welche während der Beschichtung auf einer Beschichtungsanlage im Produktionsmaßstab gewonnen wurden, wurden fünf verschiedene auf dem PLS1 Algorithmus basierende Kalibriermodelle erstellt. Kalibrierungsmodell Nummer 2 mit der multiplikativen Streukorrektur (MSC) als Datenvorbehandlung und einem PLS Faktor zeigte im Vergleich zu den übrigen erstellten Modellen zwar nicht die kleinsten, aber die in der Größenordnung vergleichbarsten Standardfehler SEC und SECV. Das Modell zeigte das beste Ergebnis für den Anteil der erklärten Varianz der Y-Daten für den ersten PLS Faktor und das beste Verhältnis zwischen der erklärten Varianz der X- und Y-Daten. Die im Modell identifizierten Absorptionsbanden im spektralen Bereich von 2289-2722 nm stammen von der Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und der C-H2 Deformationsschwingung ( C-H+ C-H2) und der C-H Valenzschwingung ( C-H) des Nikotins und sind mit dem spektralen Bereich von 2250-2761 nm aus der Machbarkeitsstudie vergleichbar. Der in einer externen Validierung mit einem unabhängigen Laminat ermittelte Standardfehler SEP war mit dem Standardfehler SEC und SECV aus der Kalibrierung und der internen Kreuzvalidierung vergleichbar. Anhand eines durchgeführten Zweistichproben t-Tests konnte eine korrekte Vorhersagegenauigkeit des Nikotingehaltes für das Kalibriermodell Nummer 2 bestätigt werden, da keine signifikante Abweichung zwischen wahrem Nikotingehalt und vorhergesagtem Nikotingehalt festgestellt werden konnte. Basierend auf den spektroskopischen Daten konnte erstmals eine prozessanalytische Methode entwickelt werden, die es ermöglicht, nondestruktiv den Nikotingehalt während der Beschichtung eines oralen Films unabhängig von der gravimetrischen Inprozesskontrolle und dem Surrogatparameter Flächengewicht zu überwachen und zu kontrollieren. Bisher war es nicht möglich den Nikotingehalt während des ganzen Beschichtungsprozesses unabhängig von der gravimetrischen Inprozesskontrolle zu überwachen und zu kontrollieren. Der Nikotingehalt des Laminates wurde bisher lediglich über den Surrogatparameter Flächengewicht kontrolliert. Die Ermittlung des wahren Nikotingehaltes erfolgte erst auf der Stufe der vereinzelten oralen Filme. Mit der Einführung der neuen prozessanalytischen Methode basierend auf der Infrarot-Reflexionsspektroskopie ist nun das kontinuierliche Sammeln von Daten während der Beschichtung möglich, was zeitnahe Reaktionen auf Schwankungen innerhalb des Beschichtungsprozesses ermöglicht, um den Nikotingehalt des Laminates in vordefinierten Grenzen zu halten. Durch die neue prozessanalytische Methode kann die Homogenität des Laminates wesentlich besser gewährleistet werden und ermöglicht so die Vermeidung von Fehlproduktionen einhergehend mit erhöhten Kosten und Materialverlusten. Im zweiten Versuchsteil wurde mit Hilfe des eingesetzten Polarisations Fourier-Transform-Nahinfrarot (FT-NIR) Spektrometers der Firma BÜCHI (NIRFlex N-500 untersucht, ob für die Beispielwirkstoffe Dexamethason und Rizatriptanbenzoat basierend auf spektroskopischen Daten aus dem Nahinfrarotbereich Modelle zur at-line Prozesskontrolle von oralen Filmen während des Beschichtungsprozesses entwickelt werden können. Für die Erstellung eines quantitativen Modells zur Bestimmung von Dexamethason wurde basierend auf einer Machbarkeitsstudie durch Vergleich der mit der ersten Ableitung (1st) und der multiplikativen Streukorrektur (MSC) vorbehandelten Spektren von Dexamethason und Hydroxypropylmethylcellulose und der Berücksichtigung der aus der Literatur bekannten Absorptionsbanden von Wasser im untersuchten spektralen Bereich von 10000 cm-1 – 4000 cm-1, nur der spektrale Bereich zwischen 5000 cm-1 und 4000 cm-1 zur Erstellung eines quantitativen Modells verwendet. Die im spektralen Bereich zwischen 5000 cm-1-4000 cm-1 identifizierten scharfe Absorptionsbanden von Dexamethason sind vermutlich auf die Kombinationsschwingungen der C-H Valenz- und C-H Deformationsschwingungen ( C-H+ C-H) des Steroidgerüstes zurückzuführen. Zur Generierung von Modellen basierend auf dem PLS1-Algorithmus wurden unter Laborbedingungen Massen unterschiedlicher prozentualer Zusammensetzung von Dexamethason und Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt. Der Vergleich der Vorhersageergebnisse für den Dexamethasongehalt der eingesetzten unabhängigen Validierungsproben lieferte für das Kalibriermodell Nummer 4 mit der Kombination der Spektrendatenvorbehandlungsmethoden der ersten Ableitung (1st) und der multiplikativen Streukorrektur (MSC) die besten Vorhersageergebnisse. Anhand der graphischen Gegenüberstellung der berechneten Abweichungen zwischen wahrem Dexamethasongehalt und vorhergesagtem Dexamethasongehalt der Validierungs- und der Kalibrierungsproben, konnte keine signifikante Abweichung festgestellt werden. Die ermittelten Ergebnisse zeigen, dass für das Kalibriermodell Nummer 4 eine korrekte Vorhersagegenauigkeit nachgewiesen werden konnte und dass unter Verwendung multivariater Modelle die Infrarot-Reflexionsspektroskopie für die quantitative Bestimmung von Dexamethason in oralen Filmen auf HPMC-Basis geeignet ist und zur at-line Prozesskontrolle eingesetzt werden kann. Bevor ein quantitatives Modell zur Bestimmung von Rizatriptanbenzoat entwickelt werden konnte, wurde ebenfalls mit Hilfe einer durchgeführten Machbarkeitsstudie der spektrale Bereich zwischen 4800-4050 cm-1 identifiziert in dem Rizatriptanbenzoat gegenüber Hydroxypropylcellulose und dem verwendeten VP/VA Copolymer charakteristische Absorptionsbanden aufweist. Identifizierte Absorptionsbanden zwischen 4300-4050 cm-1 sind auf den Benzolring von Rizatriptanbenzoat zurückzuführen und stammen von der C-H, C-C Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und C-C Deformationsschwingung ( C-H+ C-C) und der C-H Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und C-H Deformationsschwingung ( C-H+ C-H). Die Absorptionsbande bei ca. 4400 cm-1 stammt vermutlich von der N-H Kombinationsschwingung der N-H Valenz- und N-H Deformationsschwingung ( N-H+ N-H) des Indols. Da bei der Herstellung der Massen Methylethylketon als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde mit Hilfe eines Trocknungsversuches unter Raumtemperaturbedingungen nachgewiesen, dass nach einer Trocknungszeit von 10 Minuten keine charakteristischen Absorptionsbanden mehr von dem eingesetzten Lösungsmittel Methylethylketon identifiziert werden können. Da für die Erstellung von spektroskopischen Modellen die hergestellten Laminate für 10 Minuten in einem Trockenschrank bei 60°C getrocknet wurden, konnte davon ausgegangen werden, dass die Absorptionsbanden des reinen Methylethylketons bei der Modellerstellung nicht berücksichtigt werden müssen. Basierend auf dem PLS1-Algorithmus wurden anhand von im Labormaßstab hergestellten Laminaten mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen fünf Modelle mit unterschiedlichen Datenvorbehandlungsmethoden erstellt. Kalibriermodell Nummer 4 mit der Datenvorbehandlungskombination erste Ableitung (1st) und multiplikative Streukorrektur (MSC) zeigte dabei die beste Vorhersagegenauigkeit. Anhand der ermittelten Standardfehler SEC und SEP und der ermittelten mittleren Fehler RMSEC und RMSEP der Kalibrierung und Validierung konnte für das Kalibriermodell Nummer 4 die beste Vorhersagegenauigkeit nachgewiesen werden. Mit Hilfe eines durchgeführten Zweistichproben t-Tests konnte gezeigt werden, dass keine signifikante Abweichung zwischen den wahren und vorhergesagten Rizatriptanbenzoatgehalten besteht. Die Ergebnisse zeigen, dass unter Verwendung der Infrarot-Reflexionsspektroskopie ein quantitatives Modell entwickelt werden konnte, welches ermöglicht Rizatriptanbenzoat in oralen Filmen basierend auf einer HPC und VP/VA Copolymer Matrix zu bestimmen. Anhand der Beispielwirkstoffe Dexamethason und Rizatriptanbenzoat konnte im zweiten Versuchsteil gezeigt werden, dass mittels des eingesetzten Polarisations Fourier-Transform-Nahinfrarot (FT-NIR) Spektrometers der Firma BÜCHI (NIRFlex N-500) prozessanalytische Methoden zur at-line Prozesskontrolle von oralen Filmen während des Beschichtungsprozesses entwickelt werden können. Basierend auf den Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass wenn aufgrund baulicher oder technischer Maßnahmen eine in-line Prozesskontrolle in Echtzeit nicht erfolgen kann, die at-line Prozesskontrolle mittels der Infrarot-Reflexionsspektroskopie geeignet ist, um unabhängig von der gravimetrischen Flächengewichtskontrolle Wirkstoffe während des Beschichtungsvorganges überwachen zu können, um so zeitnahe Korrekturen des Beschichtungsprozesses ermöglichen zu können. Zusammenfassend lässt sich als Resultat der Arbeit aufzeigen, dass erstmals basierend auf spektroskopischen Daten prozessanalytische Methoden zur in-line und at-line Prozesskontrolle von kritischen Qualitätsmerkmalen während des Beschichtungsprozesses von oralen Filmen entwickelt werden konnten. Es sind Studien zum Einsatz der Nahinfrarotspektroskopie auf dem Feld der pharmazeutischen Anwendung von oralen Filmen bekannt, jedoch sind keine Arbeiten bekannt, bei denen die Infrarot-Reflexionsspektroskopie als prozessanalytische Methode zur in-line und at-line Prozesskontrolle von Beschichtungen von oralen Filmen eingesetzt wird. Bisher war es nicht möglich kritische Qualitätsmerkmale wie Restfeuchte oder Wirkstoffgehalt unabhängig von der gravimetrischen Inprozesskontrolle während der Beschichtung zu überwachen und zu kontrollieren. Kritische Qualitätsmerkmale wurden bisher nur über den Surrogatparameter Flächengewicht bestimmt und kontrolliert und erst auf der Stufe der vereinzelten oralen Filmen auf den wahren Gehalt hin überprüft. Gemäß den Zielen der PAT-Initiative ist es nun möglich, basierend auf der Einführung einer neuen prozessanalytischen Methode ein System aufzubauen, in dem zeitnahe Messungen an kritischen Qualitätsmerkmalen durchgeführt werden können, mit dem Ziel, die Qualität des Endproduktes sicherzustellen. Basierend auf den zeitnahen Messungen von kritischen Qualitätsmerkmalen können nun schneller Korrekturen während des Beschichtungsprozesses eingeleitet werden, um die zu überwachenden Parameter in vordefinierten Grenzen zu halten. Die neuen prozessanalytischen Methoden zur in-line und at-line Prozesskontrolle bieten die Möglichkeit einer kontinuierlichen Qualitätssicherung, Prozessvalidierung und Prozessweiterentwicklung. Die Prozesssicherheit eines Beschichtungsprozesses kann durch die Einführung von in-line und at-line Prozesskontrollen wesentlich verbessert werden, um die Homogenität des hergestellten Laminates in Bezug auf die Anforderungen des europäischen Arzneibuchs hinsichtlich der Monographie "Gleichförmigkeit des Gehalts" gewährleisten zu können. Um letztendlich das Ziel des Einsatzes von PAT die Real-Time-Release (RTR) verwirklichen zu können, müssen die prozessanalytischen Methoden zur in-line und at-line Prozesskontrolle nach den Richtlinien der ICH Guideline Q2 validiert werden. Real-Time-Release bedeutet die Chargenfreigabe im Sinne einer parametrischen Freigabe auf Basis von im laufenden Prozess erhobenen Daten, anstelle der separaten analytischen Freigabeprüfung am Freigabeprodukt. Die Qualität des finalen Produktes wird ausschließlich aus Inprozesskontrollen oder Prozessdaten abgeleitet. In weiteren Versuchen sollte noch überprüft werden, ob die Echtzeitdaten aus der in-line Prozesskontrolle in einem elektronischen Schaltkreis mit der Steuerungseinheit der Beschichtungsanlage verbunden werden können, um so in einem Automatisierungsprozess die Beschichtungsgeschwindigkeit , das Trockenprofil oder die Spalteinstellungen des Auftragswerks so zu korrigieren, so dass nach Auftreten von außerhalb vordefinierter Grenzen liegender kritischer Qualitätsmerkmale Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden können. Mit Hilfe der Einführung eines Regelschaltkreises könnte die Prozesssicherheit des Beschichtungsprozesses weiter verbessert werden. Die vorliegenden Ergebnisse der Arbeit zeigen auch, dass die notwendigen Kalibrierungs- und Validierungsmaßnahmen hinsichtlich der Entwicklung geeigneter spektroskopischer Modelle zur in-line und at-line Prozesskontrolle allerdings zeitaufwendig sind und die Produktion einer Reihe von Proben unterschiedlicher Konzentrationen unter Produktions- oder Laborbedingungen erfordern. Die multivariate Datenanalyse zur Auswertung der gewonnen spektralen Daten erfordert zusätzlich einen Optimierungsschritt hinsichtlich der Auswahl geeigneter Regressionsmethoden und der Auswahl geeigneter Spektrenvorbehandlungs-methoden, welche wesentlich durch den eingesetzten Datensatz an aufgenommenen Spektren beeinflusst werden. Zusätzlich sollte berücksichtigt werden, dass die entwickelten spektroskopischen Modelle den Fehler der Referenzmethode hinsichtlich der Probenvorbereitung und Probenhandhabung enthalten.

Summary:
In the scope of this work the applicability of reflectance infrared spectroscopy combined with multivariate data analysis as a process analytical method for in-line and at-line process control of critical quality attributes (CQAs) during the coating process of laminates for oral thin films was evaluated. To obtain a homogeneous drug containing laminate after the coating and drying process with regard to the active pharmaceutical ingredient (API) content, it is important, that the laminate is as homogeneous as possible in terms of coat weight, moisture and residual solvents and API content to fulfill the requirements of the European Pharmacopoeia in the monograph "Uniformity of dosage units". With the current in-process control (IPC) the coat weight is determined gravimetrically at the beginning and at the end of the coating process of each master roll. It is in general possible to take more in-process control samples with the current gravimetric determination, however sampling means destruction of the material and requires interruption of the process. Since starting of the coating process after stopping bears a certain risk towards the quality, stopping the process should be avoided whenever possible. CQAs like API content or residual moisture content are controlled by the surrogate parameter coat weight of the laminate. The real CQA content is tested on the single oral thin film after fabrication. Even after drying of the water and/or solvent based liquid mass the laminate contains a significant amount of residual water and/or residual solvents which contributes to the coat weight. Therefore, the correct potency which corresponds to a coat weight of the drug containing laminate is not easily determined. Objective of the present work was to develop a process analytical method for monitoring in-line and at-line CQAs during the coating and drying process of laminates for oral thin films independent of the current gravimetrically in-process control by using reflectance infrared spectrometry. There are studies about using near infrared spectroscopy in the field of the pharmaceutical application of oral thin films but no studies were reported using reflectance infrared spectroscopy for in-line monitoring of a CQA during the coating and drying process of an oral thin film. In two independent test parts two different sensors/spectrometers with different spectral ranges were used for in-line and at-line process control trials. By using a reflectance infrared sensor from Honeywell (RIS 3-4810) in the first trial part a process analytical method was developed which enables, without destroying the laminate, the monitoring and determination of the residual moisture content during the coating and drying process of a three-layer laminate containing Fentanyl citrate as API independent of the currently performed gravimetrically in-process control and the coulometric Karl-Fischer titration. A quantitative model could be developed for the two-layer protective layer and the three-layer laminate. With continuous gathering of real-time data of the residual moisture content combined with the results from the gravimetrically in-process control of the coat weight it is now possible to calculate contemporary the dried coat weight of the laminate to allow real-time process adjustments to keep the coat weight within predefined limits and hence decrease loss of material and batch. In a feasibility study it could be shown that the Fentanyl citrate content based on reflectance infrared spectral data cannot be monitored in-line and in real-time. New trials should be conducted to clarify if another spectrometric method like Raman spectroscopy can quantify the API content during the coating process. In another trial for the first time reflectance infrared spectroscopy was applied for in-line monitoring of the CQA nicotine content during the coating process for an oral thin film. With a feasibility study under lab scale conditions the general applicability of reflectance infrared spectroscopy for the quantification of nicotine in a methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer matrix was successfully demonstrated. Using real time data gained from a coating run on a production coating line different quantitative models were evaluated. With an external validation run and an independent laminate the prediction accuracy of the generated model with the best predictive parameters was evaluated. According the goals of the PAT framework a process analytical method was developed which enables real-time monitoring and control of a critical quality attribute during a manufacturing process. Until now there was no possibility to monitor and control the nicotine content during the whole coating and drying process apart from the currently used gravimetric in-process control. The nicotine content was up to now controlled by the surrogate parameter coat weight of the laminate. The real nicotine content was up to now tested on the single oral thin film after fabrication. With the implementation of the new process analytical method the continuous collection of data during the coating and drying process is possible which enables real-time process adjustments to keep the nicotine content within predefined limits and to fulfil the requirements of homogeneity. In the second test trial part of the present work the applicability of reflectance infrared spectroscopy for at-line process controls of oral thin films during the coating process was evaluated. With a polarization Fourier transformation near-infrared spectrometer from Büchi (NIRFlex N-500) process analytical methods could be developed for oral thin films containing Dexamethason and Rizatriptan benzoate as API. Based on laminates with pre-defined concentration ranges of API and polymer manufactured under lab scale conditions quantitative models could be generated for nondestructive monitoring of the API independent of the gravimetrically coat weight in-process control. The second trial part showed that at-line process controls based on reflectance infrared spectroscopy are possible if in-line process controls are not feasible due to technical or constructional problems. To summarize the results of the present work it could be shown that according the goals of the PAT framework process analytical methods based on reflectance infrared spectroscopy could be developed for in-line and at-line monitoring of CQAs during the coating process of oral thin films. Until now there was no possibility to monitor and control the API content or residual moisture content during the whole coating and drying process apart from the currently used gravimetric in-process control. The API content and the residual moisture content were up to now controlled by the surrogate parameter coat weight of the laminate. With the implementation of the new process analytical method the continuous collection of data during the coating and drying process is possible which enables real-time process adjustments to keep the CQA within predefined limits and an improvement of process reliability. To implement the real time release idea from the PAT initiative to evaluate and ensure the acceptable quality of a final product based on process data, the developed in-line and at-line process controls have to be validated according ICH guideline Q2. In continuative trials it should be clarified if real-time date from the in-line process control can be used to change automatically the drying profile, the coating web speed or the gap size of the coating head to affect the coating and drying process if CQA data are monitored which are out of pre-defined ranges to obtain a homogeneous laminate after the coating and drying process with regard to the API content or residual moisture content. The present work also showed, that reflectance infrared spectroscopy is a rapid in-line process analytical method once it has been validated but the requisite calibration and validation runs are time-consuming. It requires the production of a range of samples under production conditions that differ in concentration. Model-building also requires an optimisation step including the choice of a regression method and spectral pre-treatments strongly informed by the used data set. A final point to bear in mind is that calibration models include the errors of the reference method mainly due to sample preparation and handling.

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