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Zusammenfassung:
Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor und trotz einer multimodalen Therapie aus Resektion, Chemo- und Strahlentherapie beträgt die mittlere Überlebenszeit bei Diagnosestellung eines Glioblastoma multiforme nur 15 Monate. Diese ernüchternde Zahl legt nahe, dass die Suche nach effektiveren Behandlungsoptionen des Glioblastoma multiforme von großer Bedeutung ist. Der Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktor, MIF, ist ein in vielen Tumoren vermehrt exprimiertes Protein, welches in der Tumorgenese eine entscheidende Rolle spielt. Im Glioblastoma multiforme ist es insbesondere in der Nähe zu nekrotischen Arealen und Blutgefäßen konzentriert. Es wird unter Hypoxie, einem charakteristischen Merkmal des GBM, hochreguliert. Hypoxie geht in Gliomen mit einer vermehrten Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie einher. Es besteht eine positive Korrelation zwischen MIF-Expression und Prognose von Tumorerkrankungen und Invasivität. MIF fördert das Tumorwachstum durch proangiogenetische Wirkung, Induktion des Zellzyklus und Inhibition der p53-vermittelten Apoptose und so bewirkt ISO-1, ein Inhibitor der enzymatischen Aktivität von MIF, eine Reduktion von Tumorgröße und Angiogenese. In dieser Arbeit wurden humane primäre Glioblastomzellen aus Tumorproben gewonnen und in Kultur gebracht. Es zeigte sich, dass MIF in den primären GBM-Zellen deutlich exprimiert ist, und durch immunhistochemische Färbung konnte eine perinukleäre Lokalisation des MIF-Proteins aufgezeigt werden. Zudem wurde mit Hilfe von Proliferationsassays die Auswirkung einer MIF-Inhibition durch ISO-1 auf die primären GBM-Zellen getestet, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Expression der charakterisierten MIF-Rezeptoren, CD74, CD44, CXCR2 und CXCR4, gerichtet wurde. Desweiteren wurde die MIF-Expression unter hypoxischen Kulturbedingungen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass MIF in primären GBM-Zellen stark exprimiert ist und unter Hypoxie deutlich hochreguliert wird. Die Inhibition von MIF durch ISO-1 führt zu einer dosisabhängigen Reduktion der Proliferationsrate der primären GBM-Zellen. Besonders interessant im Hinblick auf MIF als therapeutisches Ziel der Tumorbehandlung und künftige Dosisfindungsstudien ist die bislang für gliale Zellen noch nicht beschriebene dosisabhängige U-förmige Inhibitonskurve. Durch ISO-1 wird außerdem die Proteinexpression von MIF und seinen Rezeptoren CD74, CXCR2 und CXCR4 in vitro erhöht, die Expression von CD44 nimmt jedoch ab. Diese Ergebnisse weisen, zusammen mit der vorliegenden Literatur darauf hin, dass die MIF-vermittelte Zellproliferation in primären GBM-Zellen auf einer durch CD74/CD44 vermittelten Signalkaskade beruht. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Erkenntnisse zur Rolle des Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktors im Glioblastoma multiforme und zeigen, dass MIF und seine Rezeptoren als Ansätze in der Therapie dieses Tumors in Zukunft von Nutzen sein können.

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