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Zusammenfassung:
Bei der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) handelt es sich um eine der häufigsten, nicht-ischämischen Herzmuskelerkrankungen, die mit einem chronischen Pumpversagen des Herzens und einem Verlust an Lebenserwartung einhergeht. Es wird angenommen, dass etwa einem Drittel aller Fälle mit DCM eine genetische Ursache zugrunde liegt. Insbe-sondere Intermediärfilamente stehen als wichtige Bausteine des Zytoskeletts im Verdacht, bei Mutation von kritischen Aminosäureresten kausal an der Pathogenese der DCM beteiligt zu sein. Das in Kardiomyozyten exprimierte Intermediärfilament-Protein Desmin wurde bei bis zu 2% aller familiären DCM-Fälle beschrieben. Mutationen im Desmin-Gen verursachen eine heterogene Gruppe klinischer Erscheinungsbilder, die in dem Krank-heitsbild der Desminopathie mit Einschluss von Skelett- und/oder Herzmuskulatur ihren Ausdruck findet. Ursache für die klinische Heterogenität der Desminopathien ist hierbei die Art und Lokalisation der Mutationen mit den sich daraus ergebenden strukturellen Veränderungen in der sarkomeren Organisation des Zytoskeletts. Mit dem Ziel, neuartige Mutationen im Desmin-Gen durch etablierte genetische Screening-Verfahren zu detek-tieren, wurden insgesamt 235 Patienten mit der klinischen Diagnose einer DCM auf das Vorliegen von Sequenzveränderungen im Desmin-Gen untersucht. Die Untersuchung der DNA erfolgte mittels Einzelstrang-Konformations-Polymorphismus-Analyse (single-strand conformation polymorphism, SSCP) und denaturierender Gradientengel-Elektrophorese (DGGE). Durch den Nachweis des synonymen Polymorphismus p.L136L bei sechs Patienten sowie der niedrig pathogenen p.A213V-Mutation bei zwei weiteren Studienteil-nehmern erwiesen sich die genutzten Verfahren für den Nachweis von Mutationen im Desmin-Gen als grundsätzlich geeignet. Die im α-helikalen 1B-Segment gelegene Missense-Mutation p.A213V fiel in der Stammbaumanalyse durch ihre inkomplette Penetranz auf. Nach Studienlage scheint die p.A213V-Mutation einen modifizierenden Einfluss auf die Funktion des Desmin-Proteins auszuüben, der nicht zwingend zum Bild einer dilatativen Kardiomyopathie führen muss, in Verbindung mit anderen Mutationen aber das klinische Erscheinungsbild und die Schwere der Erkrankung beeinflussen kann. Auffällig waren in unserer Studienkohorte der vergleichsweise geringe Anteil von bekannten sowie das Fehlen von neuartigen Desmin-Mutationen. Weiterhin zeigt die Arbeit, dass die genannten Screening-Methoden grundsätzlich für die Detektion krank-heitsassoziierter Mutationen im Desmin-Gen geeignet sind.

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