Dokument

Zusammenfassung:
Die Bauchspeicheldrüse ist als Gesamtorgan mit bildgebenden Verfahren wie Sonographie, MRT und Spiral-CT gut darstellbar. Der endokrine Anteil des Pankreas entzieht sich allerdings der bildgebenden Diagnostik. Die nichtinvasive Darstellung der β-Zellen ist somit von hoher wissenschaftlicher und diagnostisch-klinischer Relevanz. Mit Hilfe der nicht-invasive Bildgebung könnte 86 man u. a. die Frage klären, ob die Betazellmasse im frühen Stadium eines Diabetes mellitus reduziert ist, kompensatorisch zunimmt und in welchem Verhältnis die Betzellfunktion zur Betazellmasse steht. Die nicht invasive Darstellung scheiterte bisher vorrangig an der Verfügbarkeit eines spezifischen β-Zell-Tracers für die molekulare Bildgebung. Auch für die Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren (z.B. Insulinomen) wäre eine in vivo Methode von großer Bedeutung. Insulinome sind meist gutartige, solitär vorkommende neuroendokrine Tumoren, die sich von den β-Zellen des Pankreas ableiten. Der leitlinienkonforme, multimodale Ansatz zum Nachweis von Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus diesem Grund würden Patienten von einer neuen, sensitiven und nicht-invasiven Nachweismethode profitieren. Die Somatostatinrezeptorszintigraphie, die bei anderen neuroendokrinen Tumoren etabliert ist, zeichnet sich bei Insulinomen durch eine geringe Sensitivität aus, da 50% der Insulinome keine Somatostatin- Rezeptoren der Subtypen 2 und 5 exprimieren. Insulinome besitzen aber zu einem hohen Prozentsatz GLP-1-Rezeptoren, daraus erschließt sich die Möglichkeit sie mit GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu detektieren. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels 111In markiertem Exendin-4K40 DTPA und 99mTc markiertem Exendin-4K40 HYNIC versucht, die GLP-1 Rezeptoren in betazelldefizitären Diabetesmodellen an Nagern sowie in neuroendokrinen Insulinomen in Rip1Tag2 Mäusen nachzuweisen und zu visualisieren. Desweiteren versuchten wir in unserer Arbeitsgruppe die Abnahme der Betazellmasse bei diabetischen Tieren visuell sichtbar und messbar zu machen. Wir untersuchten C57Bl/6NCrl Mäuse, Wistar Unilever Ratten und Rip1Tag2 Mäuse. Die ersten beiden von uns untersuchten Tiermodelle (C57Bl/6NCrl Mäuse und Wistar Unilever Ratten) erhielten zur Induktion eines Diabetes mellitus eine einmalige intravenöse (i.v.) Injektion von 200mg/kg KG Alloxan (ALX). 24h nach der Injektion von ALX lagen die Blutzuckerwerte über 200mg/dl, so dass die Tiere als diabetisch angesehen wurden. Dann erhielt jedes Tier 18,5 MBq Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin- 4K40 HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die SPECT87 Aufnahmen und die MRT-Aufnahmen durchgeführt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Organe mit einem spezifischen Uptake in der Biodistribution wie Pankreas, Lunge und Nieren, im SPECT ebenfalls gut sichtbar sind. Die Abnahme der Betazellmasse sowohl bei diabetischen C57Bl/6NCrl Mäusen als auch bei Wistar Unilever Ratten konnte mit dieser Methode nicht visuell sichtbar und messbar gemacht werden. Dies lag in beiden Tiermodellen vor allem an der Überstrahlung des Pankreas durch die hohe Aktivität in den Nieren. Das Pankreasgewebe konnte somit nicht mehr in seiner Gesamtheit dargestellt werden und entzog sich dadurch der Auswertbarkeit. Das dritte von uns untersuchte Tiermodell sind Rip1Tag2 Mäuse, ein Inzuchtstamm, der nach ca. 13-20 Wochen multiple Insulinome ausbildet. Jedes Tier erhielt 18,5 MBq Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin- 4K40 HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die SPECTAufnahmen und die MRT-Aufnahmen durchgeführt. Die Insulinome konnten mit unserer Methode im Multipinhole SPECT/MRT gut dargestellt werden. Nach den Daten der vorliegenden Arbeit erscheint eine Szintigraphie mit 111In markiertem Exendin-4K40 DTPA und 99mTc markiertem Exendin-4K40 HYNIC als aussichtsreich zur Detektion von Tumoren die an ihrer Oberfläche GLP-1 Rezeptoren exprimieren. Weitere präklinische Studien müssen jedoch durchgeführt werden, um die Methode im Bezug auf den Nierenuptake zu verbessern und den möglichen Nutzen für den Menschen zu untersuchen. Eine aus dieser Methode resultierende Therapie von Insulinomen z.B. durch Radioligandentherapie wäre für die Zukunft denkbar. Ein weiterer Nutzen der Betazellbildgebung könnte in der Untersuchung der Betazellfunktion bei diabetischen Patienten unter der Therapie mit Antidiabetika in klinischen Studien sein. Auch eine engmaschige Überwachung von Risikopatienten oder eine individuelle Therapieanpassung aufgrund der Betazellbildgebung sind in Zukunft denkbar, wenn die Problematik des hohen Nierenuptake (z.B. durch Applikation geeigneter Pharmaka) gelöst ist.

Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten