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Zusammenfassung:
Beim allergischen Asthma bronchiale handelt es sich um eine chronische Atemwegsentzündung, die mit einer variablen Atemwegsobstruktion nach Allergeninhalation, einer Zunahme der Empfindlichkeit der Atemwege auf eine Vielzahl von Reizen (Atemwegshyperreaktivität) und strukturellen Umbauvorgängen innerhalb des Lungengewebes einhergeht. Der Pathophysiologie liegt hierbei eine allgemeine neuro-immunmodulatorische Dysfunktion zugrunde, die u. a. über diverse Neuropeptide und eine Bandbreite an Zytokinen, unter denen die sog. TH2-Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-13) sowie der TNFa und das IL-1 hervorzuheben wären, vermittelt wird. Wachsenden Erkenntnissen nach, spielen auch Neurotrophine innerhalb der komplexen Wechselwirkungen zwischen dem Nerven- und Immunsystem eine besondere Rolle. Neben den aktivierten Immunzellen, die das Lungengewebe im Rahmen der Entzündung infiltrieren, konnten mittlerweile auch Strukturzellen der Lunge, wie beispielsweise Fibroblasten und glatte Muskelzellen, als Quelle für Neurotrophine identifiziert werden. Anhand der vorliegenden Untersuchungsergebnisse kann aufgezeigt werden, dass das Lungenepithel imstande ist, die beiden Neurotrophine NGF und BDNF sowie ihre korrespondierenden Tyrosinkinase-Rezeptoren trkA und trkB zu exprimieren. Darüber hinaus kann dargelegt werden, dass die epitheliale Sekretionsrate unter Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen (TNFa, IL-1β) und den sog. TH2- Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13) nachweislich gesteigert ist. Zusammenfassend implizieren die Beobachtungen eine aktive Teilnahme des Lungenepithels an der komplexen Dysregulation während des Entzündungsgeschehens über eine polarisierte, parakrine Sekretion von Neurotrophinen. Zudem präsentiert die vorliegende Arbeit sowohl NGF als auch BDNF als wichtige autokrine Stimulatoren der Zellproliferation von Lungenepithelzellen, die ihre trophische Funktion, ähnlich dem KGF, über ihre Tyrosinkinase-Rezeptoren (trk) vermitteln. Die Beobachtung, dass das im Rahmen des Asthma bronchiale vorherrschende Milieu an Zytokinen ein wichtiger Trigger für das Lungenepithel zur Synthese von NGF und BDNF darstellt, unterstreicht die Bedeutung der autokrin vermittelten, trophischen Funktion beider Neurotrophine auf das Lungenepithel, die letztlich über eine Stimulation der Proliferation im Falle einer entzündlichen Gewebszerstörung zu einer Re-Epithelialisierung der Atemwege beitragen mag.

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12. Abb. 10: Reparaturmechanismus des Lungenepithels. Seite 40
13. Abb. 12: Polarität der Sekretion von BDNF a) bzw. NGF b) in LA-4 Zellen. Seite 58
14. Abb. 17: a) Proliferation von LA-4 Zellen unter Stimulation mit Neurotrophinen [CellTiter 96®AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay]. Seite 69
15. Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Struktur der Neurotrophin-Monomere. Seite 10
16. Abb. 3: Interaktionen zwischen den Neurotrophinen und ihren Rezeptoren. Seite 12
17. Abb. 7: Das Konzept der " neurogenen Entzündung " . Seite 31
18. Abb. 2: Struktur eines NGF-Dimers. Seite 11
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42. Abb. 18: Proliferation von LA-4 Zellen in Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern gegen NGF bzw. BDNF. Seite 72
43. b) Proliferation von LA-4 Zellen unter Stimulation mit Neurotrophinen [BrdU Cell Proliferation ELISA].
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46. Abb. 8: Rolle der Neurotrophie in der Pathogenese des allergischen Asthmas. Seite 34
47. Abb. 9: Rolle des TSLP als Vermittler zwischen aktiviertem Lungenepithel und T H 2- vermittelter Immunantwort. Seite 37
48. Abb. 15: RT-PCR Analyse der Expression von NT und NTR in LA-4 Zellen aus prä- konfluenten Populationen und konfluenten Populationen. Seite 63
49. Abb. 5: Schematische Darstellung der Neurotrophinrezeptoren. Seite 17
50. Abb. 4: Schematische Darstellung möglicher Dimerisationsformen von trkB-Monomeren im Rahmen der Neurotrophinbindung. Seite 15
51. Abb. 20: Sekretion von NGF a) und BDNF b) in Anwesenheit von Dexamethason. Seite 77 -109 -
52. Abb. 19: Sekretion von NGF a) und BDNF b) unter Stimulation mit Zytokinen. Seite 74
53. Abb. 6: Signaltransduktionswege über trk-Rezeptoren. Seite 22
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