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Zusammenfassung:
Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS, OMIM 209900) beruht ätiopathologisch auf einer Dysfunktion ziliärer Strukturen und führt daher zu einer multisystemischen Erkrankung. Der Phänotyp ist durch die Merkmale postaxiale Polydaktylie, Retinitis pigmentosa, Adipositas, Hypogonadismus, renale Anomalien und variable Formen der mentalen Retardierung charakterisiert. Zur klinischen Diagnose des BBS sollten mindestens drei der phänotypischen Merkmale vorhanden sein. Eine Diagnostik anhand laborchemischer Parameter ist bisher nicht möglich. Wahrscheinlich beeinflussen Mutationen in mehr als einem Gen den Phänotyp, sodass beim BBS zusätzlich zum autosomal rezessiven Erbgang auch Hinweise auf digene oder sogar oligogene Vererbungsmodi bestehen. Es sind aktuell 12 BBS-Gene (BBS1-BBS12) bekannt. Am häufigsten finden sich bei klinisch diagnostizierten BBS-Patienten die Mutationen p.Met390Arg (c.1169T>G, Exon 12) in BBS1 und p.Cys91LeufsX5 (c.270_271insT, Exon 2) in BBS10. Jedoch sind noch nie gemeinsame Daten zu diesen beiden Mutationen innerhalb eines vorwiegend deutschen Patientenkollektivs erhoben worden. Daher war die Fragestellung dieser Studie, wie viele Individuen in einem Kollektiv von 76 klinisch diagnostizierten BBS-Patienten (54 Deutsche, 13 Türken, 9 Patienten anderer Herkunft) die Mutationen p.Met390Arg und/oder p.Csy91LeufsX5 aufweisen. Durch den Mutationsnachweis in BBS1 oder BBS10 sollte eine molekulargenetische Stützung der oftmals unklaren klinischen Diagnose des BBS erzielt werden, sodass für die Patienten keine weiteren Untersuchungen mehr notwendig sind. Die Genotypisierung von p.Met390Arg und p.Csy91LeufsX5 erbrachte bei 31,6% (24/76) der BBS-Patienten ein Ergebnis. Mit Ausnahme einer türkischen Mutationsträgerin, stammen alle Träger der Mutationen p.Met390Arg (8/54) (Nachweismethode: AvaII-Restriktionsverdau) und p.Csy91LeufsX5 (15/54) (Nachweismethode: Direkte Sequenzierung) aus Deutschland. Innerhalb der deutschen Studienpopulation war deshalb bei 42,6% (23/54) der BBS-Patienten die klinische Diagnose durch einen BBS-Genotyp molekulargenetisch zu verifizieren. Aus diesem Grund ist ein Screening von p.Met390Arg und p.Cys91LeufsX5 bei deutschen BBS-Patienten sinnvoll. Bei ausländischen Populationen war die Genotypisierung von p.Met390Arg und p.Csy91LeufsX5 nicht so erfolgreich, da diese beiden Mutationen dort nur sehr selten bei BBS-Patienten auftraten (1/22). Bei der weiteren Mutationssuche in BBS1 und BBS10 fanden sich mit Hilfe eines SSCA-Screenings (Einzelstrang-Konformations-Analyse, single-strand conformational analysis, SSCA) noch sechs andere pathogene Mutationen, die jeweils nur bei einem Individuum nachweisbar waren. Jede dieser Einzelmutationen hat pathogenen Wert und trägt sehr wahrscheinlich zur Ausprägung des BBS-Phänotyps bei. In BBS1 zeigten sich neben p.Met390Arg die Mutationen p.Arg440X (c.1318C>T, Exon 13), p.Ala447Thr (c.1339G>A, Exon 13), p.S554Cys (c.1660A>T, Exon 16), p.Cys377TrpfsX19 (c.1131_1135delCTTTG, Exon 12) und eine Deletion der Exons 12 bis 13. In BBS10 ließ sich neben p.Cys91LeufsX5 nur die Einzelmutation p.Thr85LysfsX11 (c.[253_254insA, 254C>G]) nachweisen. Neben den Daten zu BBS1 und BBS10 lagen bei dem getesteten Patientenkollektiv aus einer vorangegangenen Mutationssuche auch Ergebnisse zu BBS6 vor. Es konnte daher in drei von mindestens zwölf Genloci nach Hinweisen für einen di- oder oligogenen Vererbungsmodus gesucht werden. Es ließen sich aber bei keinem Patienten der Studienpopulation mutante Allele in mehr als einem BBS-Gen feststellen. Dies schließt oligogene Mutationsträger in diesem Patientenkollektiv nicht aus, da sich in anderen als den drei untersuchten BBS-Genen BBS1, BBS6 und BBS10 trotzdem weitere Mutationen befinden könnten. Zur umfassenden Mutationssuche in weiteren Genorten könnte zum Beispiel ein Microarray-System eingesetzt werden.

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