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Zusammenfassung:
Im vorliegenden Promotionsprojekt wurde erstmals ein valides Tiermodell der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) etabliert, das konditionierte und sensitivierte Furcht im selben Tier separat erfassen kann. In einem ersten Projekt wurden ein theoretisches Konzept zur Traumaverarbeitung sowie Kriterien für potentielle Tiermodelle der PTBS erstellt. Das zweite Projekt hatte zum Ziel, geeignete Tiere für das PTBS-Modell auszuwählen. Aus der Literatur war bekannt, dass sich die beiden C57BL/6-Inzucht-Maus-Unterstämme C57BL/6JOla (BL6JOla) und C57BL/6N (BL6N) in der Extinktion konditionierter Furcht dergestalt unterscheiden, dass B6JOla-Mäuse eine bessere Extinktion aufweisen als B6N-Mäuse. Zudem war eine Ablation des Proteins α -Synuclein in B6JOla-Mäusen beschrieben worden. In verschiedenen Kontrollexperimenten wurde der Extinktions-Unterschied der beiden C57BL/6-Unterstämme unter den vorliegenden Versuchsbedingungen repliziert und gezeigt, dass er nicht auf Unterschieden in der Akquisition der Ton-Fußschock-Assoziation, der basalen Emotionalität, Schmerzschwelle oder initialen Tonreaktion basiert. Auch eine Beteiligung der α-Synuclein-Expression am Extinktions-Phänotyp der Tiere konnte ausgeschlossen werden. Aufgrund der Ergebnisse von Projekt 2 wurden die beiden Inzucht-Mausstämme B6JOla und B6N als potentiell geeignete Tiere für ein Modell der PTBS ausgewählt. Das dritte Projekt umfasste die Etablierung des Tiermodells der PTBS, mit B6N-Mäusen als „vulnerablem“ und B6JOla-Mäusen als „resistentem“ Stamm. Als experimentelles Paradigma wurde die Stress-Sensitivierung verwendet, ein Verfahren, in dem ein einzelner starker elektrischer Fußschock unangekündigt appliziert wird, und in der Folge sowohl konditionierte als auch sensitivierte Furcht erfasst werden können. Weitere Verhaltenstests wurden zur Erfassung von Angst- und Depressions-artigem Verhalten sowie von Sozialverhalten eingesetzt. In einer Reihe von Experimenten wurde getestet, ob das Tiermodell „Stress-Sensitivierung von B6N und B6JOla-Mäusen“ den in Projekt 1 definierten Kriterien für Tiermodelle der PTBS genügt. Das Modell bewies face-Validität: die „vulnerablen“ B6N-Mäuse zeigten nach einem einmaligen und kurzen Stromschlag einen positiven Dosis-Wirkungs-Zusammenhang von Stromstärke und kontextuell konditionierter sowie sensitivierter Furcht, ein Anhalten kontextuell konditionierter Furcht und einen Anstieg sensitivierter Furcht mit zunehmender Inkubationszeit. Die maximale, einen Monat inkubierte Furcht wurde dabei begleitet von Anzeichen einer reduzierten Exploration und reduzierten Fressverhaltens in einer neuen Umgebung, von stärkerem passiven Stresscoping sowie von einer moderat reduzierten sozialen Interaktion mit Partner-Mäusen unterschiedlichen Alters. Im Vergleich zu den „vulnerablen“ B6N-Mäusen entwickelten deutlich weniger der untersuchten „resistenten“ B6JOla-Mäuse starke konditionierte und sensitivierte Furchtreaktionen. Der Zeitraum intensiver Furchtreaktionen war in B6JOla-Tieren zudem kürzer, da die Tiere ihre maximale konditionierte Furcht später entwickelten und früher zu geringen Furcht-Niveaus zurückkehrten. Das Tiermodell zeichnet sich zudem durch prädiktive Validität aus, da sich die inkubierte sensitivierte Furcht in den „vulnerablen“ B6N-Tieren mit starker Symptomatik durch chronische Behandlung mit dem SSRI Fluoxetin verringern ließ. Im vierten Projekt dieser Promotion wurde die Annahme des zugrunde liegenden theoretischen Konzeptes überprüft, der zufolge sensitivierte und konditionierte Furcht nach einem traumatischen Erlebnis aus unabhängigen Gedächtnisprozessen resultieren. Dafür wurde die Bildung der Kontext-Schock-Assoziation im Stress-Sensitivierungs-Paradigma durch die intra-hippokampale Applikation eines N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Rezeptorantagonisten behindert und nach 4 Wochen Inkubationszeit PTBS-artige konditionierte und sensitivierte Furcht gemessen. Behandelte Tiere zeigten nur halb so viel konditionierte Furcht auf den Schock-Kontext, aber ebenso viel sensitivierte Furcht wie Kontroll-Tiere. Das Ergebnis dieser Studie bietet erste Evidenz für eine Unabhängigkeit der nicht-assoziativen von der assoziativen Furchtgedächtnis-Komponente nach einem Trauma, und damit für eine Unabhängigkeit des PTBS-Symptoms Übererregbarkeit von der Furchtreaktion auf Trauma-verbundene Erinnerungsreize oder flashbacks. Zusammengefasst stellt das im Rahmen dieser Dissertation etablierte Tiermodell eine neue Möglichkeit dar, die neurobiologischen Pathomechanismen der PTBS systematisch zu untersuchen, Vulnerabilitäts- und Schutzfaktoren zu identifizieren sowie pharmakologische Substanzen auf ihr Potential hin zu testen, die Bildung von assoziativen und nicht-assoziativen Spuren eines Traumas zu verhindern oder deren langfristige Konsequenzen abzumildern.

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