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Titel:Modulation der angeborenen Immunität der Lunge durch Umwelteinflüsse und allergische Entzündung
Autor:Beißwenger, Christoph
Weitere Beteiligte: Bals, Robert (Dr. Dr.)
Veröffentlicht:2005
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2005/0424
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2005-04241
DOI: https://doi.org/10.17192/z2005.0424
DDC: Medizin
Titel(trans.):Modulation of the innate immune response of the lung by external influences and allergic inflammation
Publikationsdatum:2005-09-09
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Atemwegsepithel, Angeborene Immunität, Allergische Entzündung, Antimikrobielle Peptide, Toll-like receptor, Allergic inflammation, Obstruktive Ventilationsstörung, Toll-like Rezeptoren, Innate immune response, Angeborene Immunität, Antimicrobial peptide

Zusammenfassung:
Die Atemwege des Menschen sind von einem mehrzelligen Epithel ausgekleidet. Dieses Atemwegsepithel ist nicht nur eine physikalische Barriere für Pathogene, sondern auch aktiv an der angeborenen Immunität beteiligt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Komponenten der angeborenen Immunantwort des Respirationstrakts und des Atemwegsepithels bei bakterieller Entzündung unter Einfluß von Zigarettenrauch und allergischer Entzündung zu charakterisieren. Als erstes wurde die angeborene Immunantwort von Atemwegsepithelzellen in vitro untersucht. Es zeigte sich, daß Atemwegsepithelzellen Toll-like Rezeptoren (TLR) exprimieren und sich durch Pathogene sowie deren Bestandteile aktivieren lassen. Dies zeigte sich in der Induktion von Zytokinen, Chemokinen und antimikrobiellen Peptiden. Als nächstes wurden die beiden antimikrobiellen Peptide LL-37/hCAP-18 und hBD-2 in Atemwegssekreten von Pneumoniepatienten und Patienten mit COPD (chronic obstructive pulmonary disease) basierend auf einem α1-Antitrypsin-Mangel nachgewiesen. Im Fall der Patienten mit COPD ergab sich ein Zusammenhang zwischen Entzündung und den Konzentrationen von hBD-2 und LL-37/hCAP-18. Während einer Exazerbation waren die Konzentrationen von hBD-2 und von LL-37/hCAP-18 signifikant höher als nach dem Abklingen der Exazerbation. Rauchen ist die wichtigste Ursache für chronische Bronchitis und COPD. Es wurde daher die Auswirkung von Zigarettenrauch auf die angeborene Immunität von Atemwegsepithelzellen untersucht. Es ergab sich, daß Zigarettenrauch in vitro einerseits zu einer MAP Kinasen und NF-κB abhängigen Abgabe pro-inflammatorischer Zytokine führte, anderseits aber Rauch die durch Bakterien induzierte Expression von β-Defensinen hemmte. Es zeigte sich weiter, daß an der geminderten β-Defensin Expression reaktive Sauerstoffspezies beteiligt sind. In Rachenspülwassern von Patienten mit einer Pneumonie ergab sich eine negative Korrelation zwischen der Konzentration des β-Defensins hBD-2 und den „Packyears“, d.h. der Menge an gerauchten Zigaretten. Bei der allergischen Entzündung des Respirationstrakts spielen Th2-Zytokine eine Rolle. Die in dieser Studie durchgeführten in vitro Experimente zeigten, daß Th2-Zytokine die Expression von β-Defensinen bei Atemwegsepithelzellen hemmen. In vivo Studien in einem murinen Asthma-Modell ergaben darüber hinaus, daß die allergische Entzündung zu einem Abwehrdefekt bei einer bakteriellen Infektion führt. Dieser Abwehrdefekt, der sich in einer verzögerten Klärung der bakteriellen Infektion zeigte, konnte auf eine geminderte Abgabe pro-inflammatorischer Zytokine, einen geminderten Einstrom von neutrophilen Granulozyten und eine geminderte Abgabe des antimikrobiellen Peptids CRAMP zurückgeführt werden. Die vorliegende Studie zeigt, daß das Atemwegsepithel aktiv an der angeborenen Immunität beteiligt ist und daß äußere Einflüsse wie Zigarettenrauch aber auch eine allergische Entzündung das Abwehrsystem der Lunge beeinflussen.

Summary:
The respiratory tract is shielded by a multi-component host defense system that involves structural, physical and functional mechanisms. Secretions of the airways contain proteins and peptides that directly kill pathogens or modulate the inflammatory response. It was the aim of this study to investigate the innate immune response of the respiratory tract and of bronchiolar epithelial cells to bacterial infections under the influence of cigarette smoke and allergic inflammation. First, the innate immune response of human bronchiolar epithelial cells (HBEC) was characterized in vitro. Toll-like receptors could be detected in HBEC. Furthermore, HBEC could be activated by pathogens and parts of pathogens like flagellin. This activation resulted in increased expression of cytokines, chemokines and antimicrobial peptides (AMP). Next, the concentration of the two AMP LL-37/hCAP18 and human β-defensin 2 (hBD-2) was measured in airway secretions of patients with community acquired pneumonia and patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In the case of COPD patients there was a corellation between the level of inflammation and the concentration of AMP. During an exacerbation significantly increased concentrations of AMP could be detected. Smoking increases the susceptibility to pulmonary infection and is the most important risk factor for the development of COPD. Chronic infection likely contributes to the development of COPD. In this study is postulated that cigarette smoke inhibits the activation of components of the innate immune system in response to a bacterial infection. With sensitive ex-vivo analysis the level of hBD-2 in pharyngeal washing fluids of patients with community acquired pneumonia was measured. Current or former smoking was associated with a significant suppression of hBD-2 levels. In vitro experiments showed that exposure of differentiated airway epithelium to smoke inhibits the induction of hBD-2 by bacteria and that this effect is mediated by reactive oxygen species. These findings show that smoke suppresses the induction of innate immune functions and implicate this mechanism in the pathogenesis of pneumonia and COPD. The allergic inflammation of the respiratory tract is associated with incresead levels of Th2-cytokines. In the present study is shown that Th2-cytokines suppress defensin expression of HBEC in vitro. Furthermore, in vivo studies with a murine asthma model showed that the allergic inflammation leads to a defect in the defense of a bacterial infection. This defect was connected with a delayed clearence of the bacterial infection, with a reduced release of pro-inflammatory cytokines, an inhibited influx of neutrophils into the lung and a reduced release of the AMP CRAMP into the lung. The present study shows that airway epithelium is an active player in the innate immune response of the lung and that cigarette smoke and allergic inflammation inhibit the activation of components of the innate immune system in response to bacterial infections.


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