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Titel:N-Acyl-N-alkylsulfonamide und aktivierte Carbonsäuren als polymergestützte Reagenzien in der konvergenten Parallelsynthese
Autor:Heidler, Philipp
Weitere Beteiligte: Link, Andreas (Prof.)
Erscheinungsjahr:2005
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0722
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-07221
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0722
DDC:610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):N-Acyl-N-alkylsulfonamides and activated carboxylic acids as polymer bound reagents in convergent parallel synthesis

Dokument

Schlagwörter:
N-Acyl-N-alkylsulfonamide, Convergent parallel synthesis, Konvergente Parallelsynthese, Kombinatorische Synthese, Amide libraries, N-Acyl-N-alkylsulfonamid, Polymergebundener Stoff, Amidbibliothek

Zusammenfassung:
Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist die polymergestützte Parallelsynthese leitstrukturbasierter Amidbibliotheken. Ferner gelang die konzeptionelle Entwicklung visuell indizierbarer Reaktionen am polymeren Träger. Das Syntheseregime zur Darstellung der gewünschten Amidbibliotheken lässt sich in allen hier vorliegenden Anwendungen in drei grundlegende Operationen a-c unterteilen. Dabei wurden nach der Auswahl geeigneter Leitstrukturen zu Beginn die benötigten Aminotemplate in Lösung hergestellt (a). In einem weiteren Schritt wurden diverse Acylreste an einen polymeren Träger gekuppelt (b) und zum Teil weitergehend modifiziert (b'), wobei hier ausschließlich entweder 4-Hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoesäure als Kupplungs- und Freisetzungslinker ( couple&release ), oder aber der nach Ellman modifizierte Kenner-Linker als Sicherungsanker Verwendung fand. Die abschließende Übertragung der Acylreste auf die Aminotemplate (c) führte schließlich zu den gewünschten Amidbibliotheken, die im Folgenden von verschiedenen Kooperationspartnern auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht wurden. Durch diese konvergente Syntheseführung war somit die schnelle, quantitativ und qualitativ hochwertige Synthese von Testverbindungen möglich, was am Beispiel von acht verschiedenen Aminotemplaten in dieser Arbeit gezeigt werden konnte. Die erhaltenen Amidbibliotheken wurden zur Testung auf ihre pharmakologische Aktivität bezüglich Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei rhodesiense, D2/D3-Dopaminrezeptorselektivität etc. bereitgestellt, wobei die Hemmung humanpathogener Protozoen im Vordergrund stand. Ein schwerwiegender Nachteil polymergestützter Reaktionen ist die limitierte Kontrollierbarkeit der am Polymer ablaufenden Reaktionen. So ist hier der Einsatz herkömmlicher Analyseverfahren nur begrenzt, und in vielen Fällen unter erheblichem finanziellem Aufwand möglich. Daher stoßen in den letzten Jahren Farbtests, zusätzliche am Polymer fixierte Indikationsgruppen oder Kombinationen von Polymeren mit Indikatoren etc., auf ein immer größeres Interesse. Ausgehend von dem nach Ellman modifizierten Kenner-Linker wurde durch Insertion einer Phenylazo-Gruppe eine farbige Variante des Kenner-Linkers dargestellt, der sowohl die visuelle Abschätzung der Güte eines Polymers zu Beginn einer Synthese, aber auch die Funktionsfähigkeit des Linkers über die gesamte Synthesesequenz hinweg erlaubt. Es konnte gezeigt werden, dass der Linker durch die Modifikation sowohl eine sinnvolle Abschätzung des Beladungsgrads zulässt, als auch seine Funktionsfähigkeit beibehält. Zwar gelang auch erstmals die Übertragung dieses Linkers auf die preiswerten PEI-Harze ( Polyethylenimin ), allerdings konnten die herausragenden Eigenschaften dieses Polymermaterials nach der Linkerkupplung nur begrenzt erhalten werden. Für eine Synthesesequenz ist jedoch eine Änderung der Eigenfarbe des Polymers nach jedem erfolgreichen Syntheseschritt wünschenswert. Beim Einsatz des Kenner-Linkers und seiner Varianten ist die vor der möglichen Abspaltung nötige Aktivierung des Linkers durch eine Alkylierung der N-Acylsulfonamidfunktionalität ein essentieller Schritt. Hier konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von O-Alkylisoharnstoffen eine mögliche Alternative zu den in der Mehrzahl hochgradig toxischen Alkylierungsreagenzien darstellt. Die Übertragung des Konzeptes der visuellen Indikation auf diese O-Alkylisoharnstoffe führte schließlich zu der Entwicklung eines farbigen Aktivierungsreagenzes, wobei erste Versuche die erhoffte Farbänderung des aktivierten Polymers bestätigten.

Summary:
Main focus of the present studies was the polymer assisted parallel synthesis of leadstructure based amide libraries. Furthermore, the conceptional development of naked-eye detectable reactions on solid support was investigated. The applied strategy to prepare the desired amides may be divided into three major operational steps a-c. After the selection of several well-suited leadstructures, the required amino templates were synthesized in solution, utilizing established solution phase chemistry (a). Following a second route, various acyl residues were coupled onto a polymer support (b) and to some extent further modified on solid phase (b'). Linkage of the acyl moieties was achieved either employing a couple&release linker based on polymer bound 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid, or using the Kenner safety-catch linker modified by Ellman. The final transfer of polymer bound carboxylic acid equivalents onto the amino templates (c) yielded the desired amide libraries, that were successively probed in terms of biological activity through several collaboratores. Executing this convergent synthesis protocol, test compounds could be made available fast, in a quantitatively and qualitatively high-grade fashion, which could be exemplified applying eight different amino templates. The subsequent pharmacological evaluation of the obtained amide libraries focussed on the inhibition of human pathogenic protozoa such as Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei rhodesiense etc., or the D2/D3-dopaminereceptor selectivity and was conducted by our partners. The limited possibility to monitor proceeding reactions in polymer assisted chemistry represents a severe drawback in this field of synthesis. Common techniques often do not meet the special requirements of polymer bound reagents or afford serious monetary investments. Therefore the interest in simple naked-eye detectable principles such as colour tests, additionally polymer bound indicators or combination of polymers with both, indicator- and functional groups, increases year by year. Starting from the modified Kenner safety-catch linker, insertion of a phenylazo-moiety into the sulfur-benzene bond, led to a coloured species of the Kenner linker, that allowed for visual estimation of the loading level on the one hand, and furthermore rendered possible the observation of the linker integrity throughout the synthesis on the other hand. The coloured modification could be demonstrated to allow for comparably precise estimation of the loading level as well as to maintain its general functionality. The transfer of these linker types onto modern and economically priced PEI-resins ( Polyethyleneimine ) could be performed, but unfortunately it was not possible to preserve the outstanding attributes of this polymer material till today in a satisfying manner. Looking at a multistep synthesis on solid phase, a colour change of the polymer after every key step in the synthetic sequence seems to be desireable to facilitate the observation of the conversion progress. The Kenner safety-catch linker requires as a central element alkylation of the N-acylsulfamoylfunctionality prior to the transfer of the acyl residue onto a nucleophile. Due to the fact that O-alkylisoureas turned out to be reasonable alternatives for the often highly toxic reagents used in standard acitvation protocols, experiments were conducted applying coloured reagents. Initial results identified N',N-diisopropyl-O-(3,5-dinitrobenzyl)-isourea as the first reagent demonstrating the desired dyeing of the polymer after successful activation.


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