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Zusammenfassung:
Hypercholesterinämien, insbesondere Erhöhungen des LDL-Cholesterin sind ein Hauptrisikofaktor für die koronare Herzkrankheit (KHK). Die Lipoproteine geringer Dichte (LDL) spielen eine zentrale Rolle im Prozess der Atherogenese. Das Hauptstrukturprotein der LDL ist Apolipoprotein B 100. Apo B 100 ist essentiell für die Bindung der LDL an den LDL-Rezeptor und deren Aufnahme in die Zelle. Bindungsdefekte des Apo B an den LDL-Rezeptor (familiär defektes Apo B; FDB) und LDL-Rezeptordefekte (Familiäre Hypercholesterinämie) sind die häufigste Ursache monogenetischer Hypercholesterinämien. Mittlerweile sind 4 Mutationen im ApoB-Gen bekannt, die durch eine Änderung der Bindungsstelle zum LDL-Rezeptor bedingen (Arg3500Gln; Arg3531Cys; Arg3500Trp; R3480W). Ziel der Arbeit war es ein Kollektiv von 853 koronarangiographierten Patienten mittels DGGE (denaturierender Gradienten Gelelektrophorese) auf Mutationen in der Codon 3456-3553 Region zu untersuchen. In dieser Region liegen alle bis dato beschriebenen, mit einer Hypercholesterinämie einhergehenden ApoB-Defekte. Der Lipoproteinstoffwechsel der Mutationsträger wurde mittels stabiler Isotopentechnik untersucht. Wir fanden fünf Patienten mit einer Mutation in der Codon 3456-3553 Region des Apo B-100 Gens. Wir können noch keine Aussagen zur Häufigkeit dieser Mutation in der Allgemeinpopulation machen, aber in unserem KHK- Kollektiv war sie die häufigste Mutation, vergleichbar der Häufigkeit der R3500Q- Mutation in anderen KHK- Kollektiven. Eine Patientin der fünf gefundenen Mutationsträger war die Trägerin der bekannten FDBR3500Q- Mutation. Die R3500Q- Mutation ist die am besten beschriebene FDB- Mutation und bedingt einen Austausch der basischen Aminosäure Arginin gegen das neutrale Glutamin. Die Patientin zeigte in bezug auf Klinik und Lipoproteinp arametern ein vergleichbares Verhalten, wie die, in anderen Untersuchungen, beschriebenen R3500Q- Mutationsträger. Wir konnten bei vier der fünf Patienten eine noch nicht beschriebene His3543Tyr- Mutation im Exon 26 des Apo B-100 Gens darstellen Die Mutation bedingt einen Austausch der basischen Aminosäure Histidin gegen die neutrale Aminosäure Tyrosin. Es kommt zu einem Verlust einer positiven Ladung in einem, für die ApoB-100- Konformation und die Bindung an den LDL- Rezeptor, elementaren Bereich des Apo B-100. Eine Beeinflussung des Lipoproteinhaushaltes durch zusätzliche Mutationen im LDL- Rezeptorgen oder durch den ApoE- Polymorphismus konnten wir ausschließen. Die ApoBMarburg- Mutation zeigt bei moderaterer Ausprägung der Hypercholesterinämie ein ähnliches klinisches Bild, wie die bisher beschriebenen FDB- Mutationen. Wir fanden in der in- vivo- Kinetikuntersuchung des Lipidstoffwechsels dieser Mutationsträger große Veränderungen, verglichen mit dem Lipidmetabolismus normaler Probanden. Die Veränderungen, besonders des ApoB-100- Stoffwechsels, stimmen mit den bisher beschriebenen Turnoveruntersuchungen der FDB- Mutationen R3500Q und R3500W überein. Auch bei unserer Mutation sehen wir die mehrfach vorbeschriebene Variationsbreite in der klinischen und metabolischen Ausprägung der FDB- Mutationen. Wir folgern aus diesen Gründen, dass es sich bei der His3543Tyr- Mutation um eine klinisch relevante Mutation handelt, die ähnliche klinische und metabolische Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel hat wie die bisher beschriebenen FDB- Mutationen. Weiterhin muss diese neue Mutation als häufige, angeborene Ursache der Hyperlipidämie gewertet werden.

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