Identifizierung funktioneller Untereinheiten des Transkriptionsfaktors interferon regulatory factor 4

Interferon regulatory factor 4 ist ein entscheidender Transkriptionsfaktor in der adaptiven Immunantwort, sowohl bei T- als auch bei B-Zell vermittelten Prozessen. Ein IRF4 Knockout bedingt in Mäusen, schwere Defekte bei der Entwicklung funktioneller T-Zell�Untergruppen, einschließlich Th2, Th9 und Th17, sowie bei B-Zellen, die in frühen Entwicklungsstadien verhaftet sind, was zu einem Mangel an IgM im Serum führt. In T�Zellen dient IRF4 als Initiationsfaktor, der TCR-Signale übermittelt, die Zellen zur Proliferation anregt und Haupttranskriptionsregulatoren wie GATA3, T-bet und RORγt induziert. Um diese zentrale Rolle zu erfüllen, ist die Interaktion mit mehreren Partnern erforderlich, darunter BATF und PU.1. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine gezielte Mutation von IRF4 dessen Funktion verändert und damit seine immunregulatorische Wirkung selektiv modifiziert werden kann. Auf Grundlage von Literaturergebnissen aus Bindungsversuchen, Strukturanalysen und wiederkehrenden Mutationen bei Krebspatienten testeten wir mehrere Punktmutationen in IRF4 auf ihre Funktionalität bei der Th2-, Th9- und Th17-Differenzierung. Einige Mutationen weisen ein immunomodulatorisches Potenzial auf. Insbesondere zeigt dies die Mutation L116R, welche die Th9-Differenzierung und die IL-9-Produktion in Th2-Zellen induziert, während sie gleichzeitig die Th2- und Th17- Differenzierung reduziert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Selbstinhibition von IRF4 die Subtypen der T-Helferzellen unterschiedlich beeinflusst und auf Th9- und Th17- Zellen viel stärker wirkt als auf Th2-differenzierte Zellen. Zusätzlich konnten wir anhand von Tumoren, die in alten IRF4 Knockout-Mäusen auftreten, die Leukämogenese und die Entwicklung von B-Zellen im Zusammenhang mit IRF4 Defizienz weiter untersuchen, was zu einem Krankheitsbild führte, die der im Menschen auftretenden Ph-like B-ALL ähnelt. Die Behandlung dieser Krankheit mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib führte zu einer erhöhten Überlebensrate, da die Infiltration von Blasten im zentralen Nervensystem und in soliden Organen reduziert wurde. Hier zeigen wir, dass eine Immunmodulation durch Einführen von Punktmutationen möglich ist und dass IRF4 Untereinheiten besitzt, die unterschiedlich auf distinkte Subtypen der Helfer-T-Zellen wirken. Wir untersuchen weiterhin die Auswirkungen der Autoinhibition von IRF4 und etablieren ein potenzielles Mausmodell für die humane Ph-like B-ALL.