ATM mutations in familial pancreatic cancer

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gewinnt in Deutschland und der westlichen Welt zunehmend an Bedeutung. Das ‘Deutsche Statistische Bundesamt’ prognostiziert bis 2030 eine Zunahme zur zweithäufigsten krebsbedingen Todesursache, denn trotz intensiver Forschung der letzten Jahre hat das Pankreaskarzinom weiterhin eine schlechte Prognose. Bei 5-10% der Patienten mit malignen Neoplasien des Pankreas, deckt die Anamnese weitere PDAC Fälle unter erstgradig Verwandten auf, weshalb bei der insgesamt sehr niedrigen Prävalenz dieser Erkrankung von einem erhöhten familiären Risiko mit weitgehend ungeklärtem molekularen Hintergrund gesprochen werden kann. Diese familiäre Häufung kann auf das ‘familiäre Pankreaskarzinom’ (FPC), andere hereditäre Karzinom-Syndrome oder Syndrome mit Dysfunktionalität des Pankreas mit daraus resultierender erhöhter Karzinomneigung zurückgeführt werden. Per Definition müssen beim FPC mindestens zwei erstgradig Verwandte am Pankreaskarzinom erkranken, ohne dass sie gleichzeitig die Kriterien für ein anderes Tumorsyndrom erfüllen. Mutationen in den Genen BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2 und CHEK2 konnten in anderen Studien für die erhöhte Pankreaskarzinom Inzidenz in wenigen betroffenen Familien verantwortlich gemacht werden. In 80 - 90% der Familien sind in den genannten Genen keine Mutationen nachweisbar, deshalb bleibt hier die molekulare Ursache für das erhöhte Risiko weiterhin unklar. Die Suche nach Mutationen im ATM Gen in 35 FPC Familien sollte klären, ob das, bereits als potentiell relevantes FPC-Gen beschriebene, ATM-Gen in die Liste der FPC-Gene aufgenommen werden kann. Hierfür wurde Leukozyten-DNA aus EDTA-Blut der FPC-Patienten mit ‘Whole Genome Sequencing’, ‘Sanger Sequencing’ und ‘MLPA’ auf Mutationen im ATM Gen untersucht. In einer von 35 Familien (2.9%) wurde eine pathogene Mutation identifiziert, deren Funktionsverlust für die ATM-Kinase mittels MutationTaster, PolyPhen2, SIFT und PROVEAN bestätigt werden konnte. Mit einer Mutations-Prävalenz von 2,9% in FPC-Familien der untersuchten Population reiht sich ATM bei den bereits anerkannten FPC-Genen mit ihrer ebenfalls niedrigen Prävalenz ein. Zukünftige Studien müssen die Korrelation zwischen Geno- und Phänotyp bestätigen.