Die mRNA Expression der Isoformen 4.1 und 4.2 der Untereinheit 4 der Cytochrom-c-Oxidase bei Vorhofflimmern

Die Pathogenese des Vorhofflimmerns (VHF) ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass der mitochondriale Energiestoffwechsel eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung einnimmt. Während des VHF kommt es zu einer veränderten Enzymaktivität in der Atmungskette und zu...

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Main Author: Cybulski, Pia
Contributors: Vogt, Sebastian (Prof.Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Medizin
Subjects:
PCR
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Pathogenese des Vorhofflimmerns (VHF) ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass der mitochondriale Energiestoffwechsel eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung einnimmt. Während des VHF kommt es zu einer veränderten Enzymaktivität in der Atmungskette und zu einer relativen Myokardhypoxie. Die Cytochrom-c-Oxidase (EC 1.9.3.1., CytOx), Komplex IV der Atmungskette, stellt das Schrittmacherenzym für die Elektronenübertragung in der Atmungskette dar. Ihre Untereinheit 4 besitzt eine essenzielle Rolle für die Funktion des Enzyms und damit auch eine Kontrollfunktion über den gesamten Prozess der oxidativen Phosphorylierung. Die Expression der Isoform 4.2 in der Untereinheit 4 des Enzyms ist von der zellulären Sauerstoffkonzentration abhängig. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Klärung, inwieweit VHF von einer vermehrten Expression der Isoform 4.2 der CytOx begleitet wird. In dem Modell einer Zellkultivierung von HeLa-Zellen konnte gezeigt werden, dass eine vermehrte Expression der Isoform 4.2 während einer protrahierten Hypoxie besteht. Bei 42 kardiochirurgischen Patienten wurden während des operativen Eingriffs Myo-kardbiopsien aus dem rechten Vorhof entnommen. Dabei wiesen 11 Patienten ein permanentes VHF auf. 31 Patienten mit Sinusrhythmus dienten als Vergleichsgruppe. Es wurde eine mRNA-Analyse zum Nachweis der Expression der Isoformen 4.1 und 4.2 der CytOx durchgeführt. Parallel dazu erfolgte eine Quantifizierung der mRNA Expression von HIF-1α und VEGF-B, um eine Aussage hinsichtlich der Sauerstoffversorgung treffen zu können. Die Auswertung eines 4.2/4.1 Quotienten bei der mRNA-Expressionsanalyse ergab ei-nen Unterschied zwischen der Patientengruppe mit permanentem VHF bzw. mit Sinusrhythmus. Dabei zeigte sich eine vermehrte Expression der Isoform 4.2 bei verminderter Expression der Isoform 4.1 im Myokard. Aufgrund von Hinweisen auf eine mitochond-riale Dysfunktion bei Diabetes mellitus wurden diese Patienten bei der Auswertung nicht berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Expression der Isoform 4.2 unabhängig vom Ausmaß des Gefäßbefalls bei einer KHK auftritt. Weiterhin deutet sich an, dass die Einnahme von Statinen und die damit verbundene Beeinflussung des Lipidstoffwechsels die Expression der Isoform 4.2 verändert. Es kann vermutet werden, dass eine Zunahme des linksatrialen Durchmessers bei VHF von einer erhöhten Expression der Isoform 4.2 begleitet wird. Die Veränderung der Isoform-Expression in der CytOx könnte in Anbetracht einer Sauerstoffunterversorgung des Myokards (Erhöhung von VEGF-B-Expression) einen Kompensationsmechanismus darstellen. Durch die Erhöhung der Isoform 4.2 kommt es zu einer Ökonomisierung der Energieproduktion und einer Verminderung der ROS-Freisetzung. Die Veränderung der Expression der Isoformen könnte somit einen Reparations- und/oder Regenerationsmechanismus des Myokards bei VHF darstellen.
Physical Description:98 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2020.0305