Die Genetik des Lipidstoffwechsels als Risikofaktor für kognitive Defizite bei der Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit gehört zu den Basalganglienerkrankungen und ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Von den typischen motorischen Leitsymptomen sind kognitive Defizite, auch Parkinson-Demenz genannt, abzugrenzen. Etwa 75% der Parkinson-Syndrome sind...

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Main Author: Söling, Charlotte
Contributors: Dodel, Richard (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Medizin
Subjects:
SNP
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Parkinson-Krankheit gehört zu den Basalganglienerkrankungen und ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Von den typischen motorischen Leitsymptomen sind kognitive Defizite, auch Parkinson-Demenz genannt, abzugrenzen. Etwa 75% der Parkinson-Syndrome sind idiopathisch und treten sporadisch auf. Bei dieser großen Mehrheit der Erkrankten gibt es bislang kein identifizierbares Vererbungsmuster. Für eine intakte Hirnfunktion ist der zerebrale Cholesterinmetabolismus von hoher Bedeutung, sodass kodierende Gene des Cholesterinstoffwechsels in die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, involviert sind. Ausgehend von der bekannten pathophysiologischen Überschneidung der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, dient diese Arbeit einer systematischen Untersuchung ausgewählter Gene des Lipidstoffwechsels im Zusammenhang mit der Parkinson-Demenz. Das Kollektiv aus 94 Parkinson-Erkrankten entstammte der Datenbank der longitudinalen LANDSCAPE Studie, wobei 2 Gruppen von Parkinson-Patienten mit Demenz und unbeeinträchtigter Kognition gebildet wurden. Im Vorfeld wurde ein Matching zwecks höherer Vergleichbarkeit der Fall- und Kontrollgruppe anhand der Kriterien Geschlecht, ≥ 6 Jahre Erkrankungsdauer und ± 7 Jahre Altersdifferenz durchgeführt. Als Ausgangsmaterial der laborchemischen Versuche lag isolierte Desoxyribonukleinsäure vor, wobei mittels Polymerase-Kettenreaktion bestimmte Gen-Loci zwecks weiterer Aufschlüsselung amplifiziert wurden. Im Sinne eines genetischen Screenings wurden alle kodierenden Abschnitte der Apolipoproteine E, A1 und J sequenziert, wobei es sich um etablierte Risikogene der Alzheimer-Krankheit handelt. Zusätzlich wurden ausgewählte Exone von Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 (Exon 7, 18, 35) und Very-Low-Density-Lipoprotein Receptor (Exon 15) untersucht, bei denen bereits im Vorfeld kritische Mutationen beschrieben wurden. Im Fokus stand dabei die Identifikation von Einzelnukleotid-Polymorphismen, die möglicherweise mit der Ausprägung einer Demenz bei der Parkinson-Krankheit zusammenhängen. Im Rahmen der Sequenzierung mit Hilfe der Kettenabbruchmethode nach Sanger wurden insgesamt 8 Einzelnukleotid-Polymorphismen identifiziert, darunter 7 missense Mutationen und eine synonyme Variante. Apolipoprotein A1 und Very-Low-Density-Lipoprotein Receptor wiesen keine Mutation auf. Eine statistische Signifikanz konnte für keinen Einzelnukleotid-Polymorphismus gezeigt werden. Dementsprechend konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer Mutation und der Ausbildung einer Parkinson-Demenz in der vorliegenden Stichprobe abgeleitet werden. In der Tendenz waren jedoch 2 Mutationen hervorzuheben: rs7982 (Apolipoprotein J Exon 5) mit einer Odds ratio von 1.575 (95% Konfidenzintervall=0.680~3.646, p=0.288) sowie rs2066714/ rs4149313 (Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 Exon 18) mit einer Odds Ratio von 1.4 (95% Konfidenzintervall=0.551~3.554, p=0.478). Apolipoprotein J und Adenosine Triphosphate-binding Cassette Transporter A1 stellen somit als mögliche Risikogene der Parkinson-Demenz das Ziel weiterer Analysen dar. Als Limitation der Arbeit war die geringe Fallzahl bei initial zu hoch geschätzter Effektgröße zu betrachten, sodass die fokussierte Untersuchung in Bezug auf oben genannte Mutationen an weiteren Patienten der LANDSCAPE Studie sinnvoll und in Zukunft geplant ist.
Physical Description:90 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2020.0186