Die Rolle des DDR1 beim Glioblastoma multiforme

Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der aggressivste (WHO Grad IV) und der häufigste hirneigene Tumor. Die Standardtherapie beim GBM besteht aus einer größtmöglichen und sicheren Tumorresektion gefolgt von einer adjuvanten Radio- und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). Trotz der konsequenten Ther...

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Main Author: Duong Phu, Kien Alex
Contributors: Bartsch, Jörg Walter (Professor Dr. rer. nat.), Strik, Herwig (Professor Dr. med) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
Neurochirurgie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der aggressivste (WHO Grad IV) und der häufigste hirneigene Tumor. Die Standardtherapie beim GBM besteht aus einer größtmöglichen und sicheren Tumorresektion gefolgt von einer adjuvanten Radio- und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). Trotz der konsequenten Therapie hat das GBM mit einer medianen Überlebensrate von 14-15 Monaten eine schlechte Prognose. Die Zellen dieses extensiv infiltrierenden Tumors interagieren mit dem Kollagen der extrazellulären Matrix. Stammzellen des GBM (GBM SZ) sind in kollagenreichen Nischen vor antineoplastischen Behandlungen geschützt. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte die Rolle des Discoidin-Domain-Receptor-1 (DDR1), einem Kollagen-Rezeptor, in der Biologie maligner Gliome. Hierbei wurde die Interaktion zwischen GBM SZ und der Kollagenmatrix über diesen Rezeptor näher betrachtet. Dabei konnte mit immunhistochemischer Markierung bestätigt werden, dass sich die GBM SZ in unmittelbarer Nähe zum Kollagen befinden und diese auch DDR1 exprimieren. Zudem wurde die Aberranz von GBM SZ und dem DDR1-Expressionsprofil in patienten-gematchten Proben von Primus und Rezidiv miteinander verglichen. Es konnte kein Unterschied im DDR1-Expressionsstatus und in den Stammzell-Akkumulationen zwischen Tumorgewebe aus Primus und Rezidiv demonstriert werden. Um nachzuweisen, dass die DDR1 Expression charakteristisch für den Stammzellphänotyp im GBM ist, wurde sowohl die DDR1-Expression auf Proteinebene über einen Immunfluoreszenz-basierten Nachweis als auch der DDR1-Genexpressionsstatus über die quantitative real-time Polymerase-Ketten-Reaktion (qPCR) analysiert. Hierbei wurden primäre humane Zellen verglichen, die einerseits unter Stammzellbedingungen und andererseits unter Differenzierungsbedingungen kultiviert wurden. Es konnte zwischen differenzierten und unter Stammzellbedingungen kultivierten Zellen in der DDR1-Expression ein geringer Unterschied beobachtet werden, ein größerer zeigte sich vor allem in der Membran-Lokalisation von DDR1. Es ließ sich jedoch kein quantifizierbarer Unterschied in der DDR1-Genexpression zwischen beiden Zelltypen feststellen. Weiterhin wurde die inhibitorische Wirkung eines DDR1-Inhibitors auf primäre humane GBM SZ über das Western Blot-Verfahren studiert, indem vor allem die Wirkungskinetik des DDR1-Inhibitors via Phosphorylierungsstatus des DDR1 überprüft wurde. Da die Analyse des DDR1-Phosphorylierungsstatus noch nicht ausreichend etabliert werden konnte, lieferte die Untersuchung der inhibitorischen Wirkung des genutzten DDR1-Inhibitors keine verwertbaren Ergebnisse. Die hier vorgestellten Ergebnisse bieten die Rationale für weitere Untersuchungen, insbesondere von Dosis-Wirkungs-Kurven zum Vergleich einer Kombinationsbehandlung aus DDR1-Inhibitor und TMZ mit einer Behandlung aus TMZ allein, um zu klären, ob die Kombinationsbehandlung der Monotherapie aus TMZ überlegen ist. Damit könnte die wissenschaftliche Grundlage für eine Verbesserung der Wirksamkeit der zytotoxischen Chemotherapie in der klinischen Routine gelegt werden.
Physical Description:71 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2019.0421