Physiologische und diagnostische Relevanz der N-Glykosylierung natürlich vorkommender Autoantikörper gegen das Beta-Amyloid Peptid bei der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit als häufigste neurodegenerative Erkrankung ist ätiopathologisch un-ter anderem durch die Störung der metabolischen Homöostase des Peptids Beta-Amyloid (Aβ42) gekennzeichnet. Interessanterweise finden sich im immunologischen Repertoire des Menschen natürlich vorkommende Autoan...

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Main Author: Kronimus, Yannick
Contributors: Dodel, Richard (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
Medizin
Subjects:
IgG
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Alzheimer-Krankheit als häufigste neurodegenerative Erkrankung ist ätiopathologisch un-ter anderem durch die Störung der metabolischen Homöostase des Peptids Beta-Amyloid (Aβ42) gekennzeichnet. Interessanterweise finden sich im immunologischen Repertoire des Menschen natürlich vorkommende Autoantikörper wieder, welche eine Aβ42-Reaktivität auf-weisen (nAbs-Aβ42). Ihre Existenz deutet einen die Aβ42-Proteostase betreffenden, regulatori-schen und somit protektiven Mechanismus an, für den die quantitativen und qualitativen Ei-genschaften der Autoantikörper mutmaßlich von entscheidender Bedeutung sind. Die N-Gly-kosylierung als ein prinzipiell entscheidendes qualitatives Attribut von Immunglobulinen, be-einflusst unter anderem deren funktionelle Eigenschaften und könnte auch für die physiolo-gische und somit protektive Funktion der nAbs-Aβ42 von Relevanz sein. Gleichzeitig könnten potentielle Veränderungen der nAbs-Aβ42 Glykosylierung einen entscheidenden Faktor der Pa-thologie darstellen, wodurch sie als diagnostischer Marker zur Identifikation von Alzheimer-Patienten in Frage kommen könnten. Beide Leitgedanken wurden in der vorliegenden Arbeit verfolgt. Für die nAbs konnte zum ei-nen der protektive Effekt auf die Aβ42-Pathologie nachgewiesen und zum anderen eine Ab-hängigkeit dieser physiologischen Wirkung von einer intakten N-Glykosylierung aufgezeigt werden. Diese Resultate liefern zudem wichtige Erkenntnisse für zukünftige therapeutische Strategien auf Basis Aβ42-spezifischer Antikörper, indem sie das Muster und die Komposition der N-Glykane als entscheidende Kriterien für einen wirkungsvollen und nebenwirkungsarmen Ansatz andeuten. Mithilfe der Glykoengineering-Technologie könnten darüber hinaus auch immunologische Prozesse spezifisch moduliert werden, um pathologischen Änderungen der nAbs-Aβ42 Glykosylierung entgegenzuwirken. Tatsächlich waren solche im Rahmen einer Ko-hortenstudie am Fc-Fragment der Autoantikörper von Alzheimer-Patienten nachzuweisen. Auf deren Basis konnte ein generalisiertes lineares Vorhersagemodell entwickelt werden, wel-ches die Zuordnung der Patienten und Probanden mit einer Sensitivität von 95 % und Spezifi-tät von 100 % ermöglichte. Die nAbs-Aβ42 Fc N-Glykosylierung sollte somit als zukünftiger Bio-marker in Betracht gezogen werden, den es gilt, in einer Validierungskohorte zu verifizieren.
Physical Description:215 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2019.0371