Synthese potentiell neuroprotektiver Wirkstoffe basierend auf heterozyklischen Grundstrukturen

Neurodegenerative Erkrankungen werden durch verstärkten neuronalen Zelltod verursacht. Apoptose ist die bekannteste Form des Zelltods und nach wie vor ein aktuelles Forschungsthema. Die Arbeitsgruppe von Pellechia entwickelte das neuroprotektive Molekül BI-6C9, welches ein Protein, das am Apoptose-...

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Main Author: Pfaff, Anna Lena
Contributors: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Neurodegenerative Erkrankungen werden durch verstärkten neuronalen Zelltod verursacht. Apoptose ist die bekannteste Form des Zelltods und nach wie vor ein aktuelles Forschungsthema. Die Arbeitsgruppe von Pellechia entwickelte das neuroprotektive Molekül BI-6C9, welches ein Protein, das am Apoptose-Signalweg beteiligt ist, hemmen kann. BI-6C9 weist in vitro, jedoch nicht in vivo gute neuroprotektive Fähigkeiten auf. Nachteilig ist die schlechte Wasserlöslichkeit. Vorarbeiten in der Arbeitsgruppe Schlitzer identifizierten zwei Heterozyklen mit potenziell neuroprotektiven Strukturmerkmalen: 1-(4-Aminophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on und 3-Phenylthiazolidin-2,4-dion. Sie wurden basierend auf dem Fragment BI-2A7 entwickelt, das Teil von BI-6C9 ist und selbst nur geringe neuroprotektive Fähigkeiten aufweist. Die neuroprotektiven Eigenschaften und die Toxizität aller Verbindungen wurden durch MTT-Tests in der Arbeitsgruppe Culmsee in Marburg getestet. Die synthetisierten Derivate der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone umfassten Moleküle mit unterschiedlichen Substitutionsmustern am Arylrest in 1-Position sowie Derivate mit Substituenten in 6-Position. 3-Arylsubstituierte Thiazolidin-2,4-dione wurden mit verschiedenen Benzaldehyden kondensiert, um 3-arylsubstituierte 5-Benzylidenthiazolidin-2,4-dione zu erhalten. Die im Arbeitskreis Schlitzer begonnene Synthese von Substanzen, die auf der Struktur von BI-6C9 basierten, wurde erfolgreich fortgesetzt. Dies umfasste die Verwendung verschiedener Kopfgruppen sowie von Bausteinen mit fluoreszierenden oder antioxidativen Eigenschaften. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf Derivaten mit Aminosäureresten. Eine Vielzahl von Aminosäuren wurde mit vier verschiedenen Grundstrukturen umgesetzt, die sich in der phenylringverbindenden Gruppe unterschieden. Die entstandenen Substanzreihen wurden auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen untersucht. Benzophenon- und Diphenylthioether-basierte Verbindungen zeigten meist nur geringe neuroprotektive Fähigkeiten, jedoch ausgeprägte Neurotoxizität. Die Verwendung von 4-(4-Nitrophenylsulfanyl)anilin als Edukt ergab Substanzen mit besserer Neuroprotektion, die jedoch immer noch stark neurotoxisch waren. Derivate, die ausgehend von N-Phenyl-p-phenylen-1,4-diamin mit verschiedenen Aminosäuren synthetisiert wurden, führten zu wasserlöslichen Verbindungen mit nur geringer oder keiner Neurotoxizität. Die neuroprotektiven Fähigkeiten dieser Substanzen begannen bei deutlich niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu vergleichbaren Verbindungen mit anderer Grundstruktur. Die besten getesteten Verbindungen zeigten neuroprotektive Wirkung bei deutlich niedrigeren Konzentrationen als BI-6C9, waren wasserlöslich und nicht neurotoxisch.
Physical Description:262 Pages
DOI:10.17192/z2019.0239