MikroRNA-Regulation bei verschiedenen antikonvulsiven und antiepileptogenen elektrischen Hirnstimulationsparadigmen

Hintergrund: Weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen unter Epilepsie. Bis zu 80 % der Patienten mit der häufigen mesialer Temporallappenepilepsie (mTLE) sind resistent gegen pharmakologische Behandlung. Viele von ihnen können nicht durch einen resektiven epilepsiechirurgischen Eingriff geheilt we...

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Main Author: Costard, Lara Sophie
Contributors: Schratt, Gerhard (Prof. Dr.) und Rosenow, Felix (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2018
Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Hintergrund: Weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen unter Epilepsie. Bis zu 80 % der Patienten mit der häufigen mesialer Temporallappenepilepsie (mTLE) sind resistent gegen pharmakologische Behandlung. Viele von ihnen können nicht durch einen resektiven epilepsiechirurgischen Eingriff geheilt werden. Für diese Patienten ist eine tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation; DBS) eine alternative Behandlungsmöglichkeit. Die Wirkmechanismen der DBS sind nur unzureichend verstanden. MikroRNAs (miRNAs) sind kleine, einzelsträngige RNAs, die die Proteinsynthese auf der Ebene der messenger RNA (mRNA) regulieren. Es wurde festgestellt, dass zahlreiche miRNAs bei experimenteller und menschlicher Epilepsie reguliert sind. DBS bei Parkinson-Patienten ist mit veränderter miRNA-Expression im Blut assoziiert. Wir haben verschiedene Ziele und Paradigmen der DBS in einem Rattenmodell der mTLE getestet, um Stimulationsparadigmen zu identifizieren, die die Epileptogenese inhibieren oder zu einer Anfallsreduktion bei manifester Epilepsie führen. Anschließend haben wir die miRNA-Expression im Hippokampus nach DBS mit dem effektivsten Paradigma untersucht. Methoden: Wir haben ein mTLE-Modell bei Ratten basierend auf elektrischer Stimulation des Tractus perforans (perforant pathway stimulation; PPS) verwendet. Stimulationselektroden wurden in den PP implantiert, und Ableitelektroden wurden in den Gyrus dentatus (DG) implantiert. Nach einer Woche wurde der PP an zwei aufeinanderfolgenden Tagen für 30 Minuten und am dritten Tag für 8 Stunden stimuliert. Die Tiere entwickelten innerhalb von 12 bis 34 Tagen nach der Stimulation spontane Anfälle. Die antiepileptogene und antikonvulsive Wirksamkeit der DBS vier verschiedener Ziele wurde untersucht: des PP, der Fimbria-Fornix-Formation (FF), des DG und der ventralen hippokampalen Kommissur (VHC). Die Stimulation wurde für eine oder zwei Wochen beginnend einen Tag nach dem letzten PPS angewendet, um einen antiepileptogenen Effekt zu untersuchen, oder nach dem ersten spontanen Anfall, um einen krankheitsmodifizierenden Effekt zu testen. Es wurden drei verschiedene Stimulationsparadigmen verwendet: 130 Hz und 0,1 V, 5 Hz und 2 V oder 1 Hz und 1 V. Wir haben die miRNA-Expression im Hippokampus unmittelbar nach DBS und nach 97 Tagen kontinuierlichem Video-EEG-Monitoring gemessen. Dafür wurde eine Sequenzierung inhibitions-kompetenter miRNAs im Hippokampus durchgeführt und mit Kontrollratten verglichen, die nicht mit DBS behandelt wurden. Ergebnisse: Kein DBS-Paradigma verringerte die Anfallsfrequenz bei Ratten, die bereits Epilepsie entwickelt hatten. Eine zweiwöchige DBS der VHC mit 1 Hz und 1 V verlängerte die Latenzzeit im PPS-Modell signifikant von 19 (± 11) auf 56 (± 23) Tage. Die Expression von 8 miRNAs war unmittelbar nach DBS signifikant reguliert. Fünf miRNAs (miRNA-129-5p, miRNA-379-3p, miRNA-410-3p, miRNA-431 und miRNA-433-3p) waren in der Kontrollgruppe nach 97 Tagen signifikant hochreguliert, zeigten jedoch keine Veränderungen in der mit DBS behandelten Gruppe. Schlussfolgerung: Keines der getesteten Paradigmen wirkte antikonvulsiv. Die LFS der VHC hatte eine antiepileptogene Wirkung. Die antiepileptogene VHC-Stimulation führte zu einer akuten Expressionsänderung von 8 miRNAs und hemmte die PPS-induzierte Langzeitveränderungen von 5 miRNAs. Diese miRNAs sind Kandidaten für eine in vivo-Manipulation zur Hemmung der Epileptogenese.
Physical Description:156 pages.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2018.0441