Einfluss der Bortezomib-induzierten p53-Reaktivierung auf die Strahlen- und Chemosensibilität HPV-assoziierter Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region

Beim Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) hat sich die Einteilung in zwei ätiologisch verschiedene Subgruppen etabliert. Während Noxen-assoziierte HNSCC vorwiegend auf den Konsum von Tabak und Alkohol zurückzuführen sind, ist die Tumorprogression in mit Humanen Papillomaviren (HPV) as...

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Main Author: Seltzsam, Steve
Contributors: Wittig, Andrea (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2018
Klinik für Strahlentherapie
Subjects:
HPV
p53
p21
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Beim Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) hat sich die Einteilung in zwei ätiologisch verschiedene Subgruppen etabliert. Während Noxen-assoziierte HNSCC vorwiegend auf den Konsum von Tabak und Alkohol zurückzuführen sind, ist die Tumorprogression in mit Humanen Papillomaviren (HPV) assoziierten HNSCC durch das Wirken viraler Proteine vorangetrieben. Letztere zeigten in den vergangenen Jahren einen deutlichen Inzidenzanstieg, insbesondere im Bereich des Oropharynx. HPV-assoziierte HNSCC weisen eine deutlich bessere Prognose auf, was vor allem auf die höhere Sensibilität gegenüber Chemotherapeutika und Bestrahlung zurückgeführt wird. Die zugrundeliegenden Mechanismen hierfür sind bisher noch nicht genau be-kannt. Eine mögliche Ursache ist der in HPV-assoziierten HNSCC charakteristisch durch das Wirken viraler Proteine inhibierte Signalweg des Tumorsuppressorproteins p53, welches – im Gegensatz zu Noxen-assoziierten HNSCC – hier im Wildtyp vorliegt. Ziel war es, durch Behandlung mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib in vitro eine Reaktivierung des p53-Signalwegs sowie dessen Auswirkungen auf die Therapiesensibilität von vier HPV-positiven und drei HPV-negativen HNSCC-Zelllinien zu untersuchen. Hierfür wurden die Zellviabilität, Proteinexpression, Zellzyklusprogression, Induktion von Apoptose sowie das klonogene Überleben nach Behandlung mit Bortezomib, Cisplatin und Bestrahlung analysiert. Bortezomib führte, entsprechend dem konstatierten Modell, nur in HPV-positiven HNSCC-Zelllinien zu einer funktionellen Reaktivierung von p53 mit Anstieg des Effektorproteins p21, was durch Kombination mit Bestrahlung verstärkt wurde. Konkordant zu diesen Ergebnissen zeigten sich zelluläre Veränderungen wie ein Zellzyklusarrest in der G1-Phase sowie die Induktion von Apoptose, die mit der Wirkung des reaktivierten p53 vereinbar sind, nur in HPV-positiven HNSCC-Zelllinien. Das klonogene Überleben wurde in allen Zelllinien durch Behandlung mit Bortezomib unabhängig vom HPV-Status reduziert. Eine Strahlensensibilisierung sowie Chemosensibilisierung ge-genüber Cisplatin war in beiden Gruppen nicht nachweisbar. Die Ergebnisse zeigen, dass der p53-Metabolismus in HPV-positiven HNSCC charakteristisch gestört ist, jedoch potentiell reaktiviert werden kann. Die divergenten Ergebnisse beim klonogenen Überleben und die ausbleibende Therapiesensibilisierung machen jedoch deutlich, dass die erhöhte Therapiesensibilität HPV-positiver HNSCC vermutlich durch andere Mechanismen determiniert ist, als nur durch das Wirken von intaktem p53.
Physical Description:108 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2018.0346