Sex-Specific Effects of Cacna1c Haploinsufficiency on Social Behavior, Ultrasonic Communication, and Cognition in Rats

Das Risikogen CACNA1C codiert für die α1C Untereinheit des spannungsabhängigen LTyp- Calciumkanals Cav1.2. Genomweite Assoziationsstudien konnten einen Zusammenhang von CACNA1C mit neuropsychiatrischen Störungen, wie schwerer Depression, bipolarer Störung, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störung, herstellen. Bedeutsamerweise gehen diese Störungen mit Defiziten im Sozial- und Kommunikationsverhalten sowie kognitiven Beeinträchtigungen einher. Mehrere Human- und Mausstudien haben bereits Hinweise darauf ergeben, dass Cav1.2-Expressionslevel mit Veränderungen der Soziabilität und Kognition einhergehen. Rattenmodelle bieten einen optimalen translationalen Forschungsansatz, um grundlegende Pathomechanismen zu bestimmen. Ratten bieten wegen ihrer geselligen Natur, die sich früh in der Lebensspanne ausbildet, besonders gute Möglichkeiten, um die Entwicklung von Sozial- und Kommunikationsverhalten zu untersuchen. Ziel dieser Doktorarbeit war es anhand eines neu entwickelten Cacna1c- Rattenmodells, den Einfluss von Cacna1c auf Sozial- und Kommunikationsverhalten von juvenilen Ratten und kognitive Beeinträchtigungen von adulten Ratten zu untersuchen. Eine detaillierte Analyse häufig verwendeter Methoden zur Erfassung juveniler Verhaltensweisen und Ultraschallvokalisationen (USV) zeigte, dass soziales Spielverhalten (Review I) und die Präsentation von 50-kHz USV (Review II) relevante Paradigmen zur Erfassung von Veränderungen des Sozial- und Kommunikationsverhaltens sind. Die erhobenen Befunde es zeigten sich Defizite in der Emission und Verarbeitung von 50-kHz USV bei männlichen haploininsuffizienten Cacna1c Ratten (Studie I). Eine Cacna1c Haploinsuffizienz bei weiblichen Cacna1c Ratten führte zu abnormalen sozialen Spielverhalten und geringfügigen Defiziten in Reaktion auf die Präsentation von 50-kHz USV (Studie II). Zudem wiesen Cacna1c Ratten normale beziehungsweise in Einzelfällen leicht erhöhte kognitive Fähigkeiten auf, wenngleich bei männlichen haploininsuffizienten Cacna1c Ratten eine leichte Verringerung der kognitiven Flexibilität festzustellen war (Studie III). Diese Arbeit erweitert bisherige Befunde, wonach Cav1.2-Expressionslevel mit Veränderungen des Sozialverhaltens, der Kommunikation und kognitiver Fähigkeiten in einer geschlechts-abhängigen Weise assoziiert sind, was wichtige Implikationen hinsichtlich neuropsychiatrischer Störungen hat.