Metallkatalysierte chemische Aktivierung für medizinische und biologische Anwendunge

In der chemischen Biologie gibt es eine große Nachfrage nach molekularenWerkzeugen, die Messungen oder Manipulationen von biologischen Systemen ermöglichen. Solche Technologien können dabei helfen die biochemischen Prozesse von Lebewesen besser zu verstehen sowie Therapien für die Humanmedizin od...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Main Author: Völker, Timo
Contributors: Meggers, Eric (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2018
Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:In der chemischen Biologie gibt es eine große Nachfrage nach molekularenWerkzeugen, die Messungen oder Manipulationen von biologischen Systemen ermöglichen. Solche Technologien können dabei helfen die biochemischen Prozesse von Lebewesen besser zu verstehen sowie Therapien für die Humanmedizin oder Methoden für die Biotechnologie zu entwickeln. Zu diesem Werkzeugkasten der chemischen Biologie wurden vor kurzem, zusätzlich zu den etablierten bindungsknüpfenden Ligationsreaktionen wie der Klick-Reaktion, bindungsbrechende Reaktionen hinzugefügt. Infolge eines Bindungsbruchs können Schutzgruppen von Molekülen entfernt werden (Eng.: uncaging) und dadurch die ursprüngliche Verbindung sowie deren initiale biologische/chemische/physikalische Aktivität wieder hergestellt werden. Solche Aktivierungsreaktionen beschränkten sich einige Zeit auf photosensitive Gruppen. In neueren Arbeiten wurde gezeigt, dass diese Aktivierung nicht nur mit Hilfe von Licht möglich ist, sondern auch mit molekularen Aktivatoren in einer sogenannten chemischen Aktivierung. Dabei kann der Bindungsbruch stöchiometrisch mit organischen Molekülen oder aber auch katalytisch mit Metallkomplexen durchgeführt werden. Für eine solche bioorthogonale, katalytische Aktivierung entwickelt die Arbeitsgruppe von E. Meggers seit 2006 potente Katalysator-Substrat-Paare bestehend aus Ruthenium- Komplexen und Alloc-geschützten Aminen. In der vorliegenden Dissertation wird zu Beginn beschrieben, wie die katalytische Effizienz der von E. Meggers entwickelten Ruthenium-Komplexe durch Ligandenmodifikationen weiter optimiert werden konnte. Die neuen Komplexe des Typs [CpRu(R-HQ)(Allyl)]PF6 (HQ = 8-Hydroxychinolinat) und speziell das 5-Methylester-Derivat zeigten die größte Effizienz in der Aktivierung Alloc-geschützter Amin-Substrate, sodass unter biologisch relevanten Bedingungen eine siebenfach größere Produktivität sowie eine dreifach gesteigerte Wechselzahl erreicht werden konnte. Der 5-Methylester-Komplex ist damit sowohl der produktivste, als auch mit einer Geschwindigkeitskonstante k2 von 580 m−1s−1 der schnellste bioorthogonale Metallkatalysator für chemische Aktivierungsreaktionen. Der Komplex erreichte nicht nur in wässriger Lösung eine hohe Aktivität, sondern auch in Blutserum und in menschlichen Zellkulturen. Neben verschiedenen Fluorophoren wurde zudem das Krebsmedikament Doxorubicin aktiviert und als Folge ein 10-fach effizienteres Zellsterben beobachtet. Zur Optimierung der katalytischen Effizienz und Bioorthogonalität wurden neben der Modifikation des Ligandengerüsts auch ausgewählte Komplexe in Makrostrukturen wie Proteine, Nanopartikel oder die zelluläre Lipidmembran eingebunden. Abschließend wird in dieser Arbeit die Entwicklung von reizsensitiven Katalysatoren vorgestellt. Dazu wird einerseits ein photosensitiver Komplex beschrieben, der unter physiologischen Bedingungen inaktiv ist und erst nach Lichteinwirkung Substrate umsetzt. Andererseits wird das Konzept eines Komplexes diskutiert, der durch die Protonenkonzentration geschaltet werden kann, sodass unter anderem die Messung des pH-Wertes in biologischen Systemen möglich wird.
Physical Description:248 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2018.0086