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17β Hydroxysteroid Dehydrogenase 14 (17β-HSD14): Entwicklung und Synthese potenter und selektiver Inhibitoren zur strukturellen Charakterisierung und Untersuchung der physiologischen Rolle des Enzyms
In dieser Arbeit wird die Familie der 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenasen (17β-HSDs) vorgestellt, die in vitro die Oxidation und/oder Reduktion von Steroidhormonen in Position 17 des Steroidgerüstes katalysieren. 17β-HSDs besitzen die Fähigkeit lokale Konzentrationen von aktiven und inaktiven Hormonde...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2017
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | In dieser Arbeit wird die Familie der 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenasen (17β-HSDs) vorgestellt, die in vitro die Oxidation und/oder Reduktion von Steroidhormonen in Position 17 des Steroidgerüstes katalysieren. 17β-HSDs besitzen die Fähigkeit lokale Konzentrationen von aktiven und inaktiven Hormonderivaten in bestimmten Gewebearten nach dem intrakrinen Konzept regulieren zu können.1 Demnach können sie als molekulare Schalter betrachtet werden, die als Prärezeptorregulatoren auf die Funktion von Steroidhormonen wirken, bevor sie an die entsprechenden Rezeptoren angreifen.2,3 Die Blockade dieser Enzyme durch potente und selektive Inhibitoren kann daher ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung von steroidhormonabhängigen Erkrankungen sein. So konnten Inhibitoren für die 17β-HSDs 1, 2 und 3 entwickelt werden, mit denen nach der in vivo Verabreichung ein „proof of concept“ für die Behandlung von Brustkrebs, Osteoporose und Prostatakrebs erbracht wurde.4–10 Vor allem für die Subtypen 4-14 wurde weiterhin eine weitaus ausgeprägtere Multifunktionalität beschrieben, sodass diese ebenfalls andere Substrate als Steroidhormone zulassen.11–13
17β-HSD14 ist das zuletzt identifizierte Mitglied dieser Enzymfamilie, das überwiegend im Gehirn, Leber, Plazenta und den Nieren exprimiert wird.14,15 Durch die oxidative Deaktivierung von E2 durch das Enzym wurde ihm eine steroidogene Funktion zugeschrieben, für das JANSSON et al. erste Argumente erbrachten.16 Der langsame katalytische Umsatz (kcat-Wert) von E2 lässt diese Annahme jedoch fraglich erscheinen.15
Da die physiologische Rolle des Enzyms nicht vollständig aufgeklärt und die Frage nach dem natürlichen Substrat nicht zweifelsfrei beantwortet ist, war es das Ziel dieser Arbeit potente und selektive Inhibitoren der 17β-HSD14 zu entwickeln. Diese sollten eine ergänzende strukturelle Charakterisierung des Enzyms ermöglichen und ferner zu tool compounds weiterentwickelt werden, um die physiologische Rolle des Enzyms untersuchen zu können. |
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| Umfang: | 286 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2017.0675 |