Histone deacetylase 6 represents a novel drug target in the oncogenic Hedgehog signaling pathway

Der Hedgehog Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener fundamentaler Prozesse wie der Embryogenese, der Proliferation und der Differenzierung. Ein aberranter Hedgehog Signalweg trägt zur Krebsentstehung im der Lunge, dem Gehirn, der Brust, und der Haut. Das Medulloblastom, ein maligner Hirntumor der im Kindesalter auftritt, ist hierfür ein prominentes Beispiel. Die Resistenzentwicklung gegen etablierte Hedghog Signalweg-Antagonisten stellt ein ernst zu nehmendes Problem dar, welches die Aufklärung neuer pharmakologischer Angriffspunkte verlangt. In der vorliegenden Arbeit konnte eine erhöhte Histon Deacetylase 6 (HDAC6) Expression in durch Hedgehog Signalweg induziertem Medulloblastom gezeigt werden, welche ausschlaggebend für die vollständige Aktivierung des Signalweges ist. Die stimulatorischen Effekte von HDAC6 sind zum Teil downstream des Primärziliums zu finden, welches eine bekannte durch HDAC6 regulierte Struktur darstellt.Desweiteren ist HDAC6 essentiell für die Repression der basalen Hedgehog Signalweg Aktivität. Diese unterschiedlichen Effekte werden über die Regulation des mRNA Levels von Gli2 und die Protein Expression von GLI3 hervorgerufen. In einer Transkriptomanalyse konnte gezeigt werden, dass abgesehen von bekannten Hedgehog Zielgenen wie GLI1 oder PTCH1 lediglich eine Untergruppe von Gli und Smoothened Zielgenen durch HDAC6 reguliert werden. Zudem beeinträchtigt eine in vitro Inhibition von HDAC6 das Überleben von Medulloblastoma Zellen entscheidend und die pharmakologische Blockade von HDAC6 reduziert das Tumorwachstum in einem allogenen in vivo Model. Zusammenfassend zeigen die Daten wichtige Aspekte von HDAC6 bei der Regulation des Hedgehog Signalweges in Säugern auf und legen den Grundstein für neue Studien über HDAC6 als interessanten Angriffspunkt zur Behandlung von Medulloblastoma.