Opposing activities of IRF1 and IRF4 in regulating the Il9 locus in Th9 cells

The T helper (Th)9 cell transcriptional network is formed by an equilibrium of signals induced by cytokines and antigen presentation. Positive regulators including interferon regulatory factor (IRF)4 promote expression of the key cytokine interleukin (IL)-9 in Th9 cells...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
1. Verfasser: Campos Carrascosa, Lucia
Beteiligte: Huber, Magdalena (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Englisch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2017
Hygiene u. Med. Mikrobiologie mit Medizinaluntersuchungsamt
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2017.0598
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Inhaltsangabe:
  • Das transkriptionelle Netzwerk der T-Helfer 9(Th9)-Zellen basiert auf einem Gleichgewicht von Signalen, die durch Zytokine und Antigen-Präsentation induziert werden. So wird die Expression von Interleukin 9 (IL-9), des Effektorzytokins dieser Zellen, einerseits durch ‚interferon regulatory factor 4‘ (IRF4) positiv beeinflusst, andererseits durch das inflammatorische Zytokin Interferon-γ (IFN-γ) gehemmt. Diese Arbeit zeigt, dass die verminderte IL-9-Produktion in humanen und murinen Th9-Zellen durch IRF1 vermittelt wird. Dabei hemmt IRF1 konzentrationsabhängig die durch IRF4 geförderte Il9 Promotoraktivität und IL-9-Produktion. Die Bindung von IRF1 korreliert mit verminderter IRF4-Bindung, was auf eine kompetitive Interaktion von IRF1 und IRF4 am Il9 Locus hindeutet. Darüber hinaus ist IRF1 für eine verminderte Histon-Acetylierung verantwortlich und bedingt dadurch einen verringerten Zugang der RNA-Polymerase II (pol II) zum Il9 Locus. Zusätzlich treibt IFN-γ-induziertes IRF1 das Th9 Transkriptom in Richtung einer IFN/Th1-ähnlichen genetischen Signatur. Übereinstimmend mit diesen Befunden führt die Abwesenheit von IRF1 zu einer erhöhten Pathogenität von Th9-Zellen bei allergischen Atemwegserkrankungen (AAD). Zusammenfassend wurde gezeigt, dass dem Verhältnis von IRF1 zu IRF4 eine Schlüsselfunktion in der Th9-Differenzierung zukommt. Damit könnte die Manipulation dieses Gleichgewichts einen potentiellen Ansatzpunkt für Asthma-Therapie darstellen.