Alkylierung und Alkenylierung von α,β-Diketoestern – Beiträge zur Totalsynthese von Chrolactomycin https://doi.org/10.17192/z2017.0215 monograph Fachbereich Chemie Chemie 2017-03-27 Selter, Lars Jörn Selter Lars Jörn opus:7352 ths Prof. Dr. Koert Ulrich Koert, Ulrich (Prof. Dr.) Tricarbonyl Compounds Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg Universitätsbibliothek Marburg Alkylation and alkinylation of α,β-diketoesters 2017-04-13 Philipps-Universität Marburg doctoralThesis Chemistry + allied sciences Chemie Zu Beginn der Arbeit wurde versucht ein mehrfach funktionalisiertes Cyclohexenon-Derivat in Anlehnung an J. BAUMEISTER[34] durch Alkylierung darzustellen. Als erstes Testsystem für diese Alkylierung wurde dazu das literaturbekannte Cyclohexenon-Derivat 84 über drei Stufen mit einer Ausbeute von 24% dargestellt (Schema 44). Schema 44: Darstellung des Cyclohexenon-Derivats 84. Außerdem wurden durch eine lösungsmittelfreie DIELS-ALDER-Reaktion der Silylenolether 95 in sehr guter Ausbeute synthetisiert (Schema 45). Ausgehend davon wurden die Cyclohexenon-Derivate 85 mit einer Ausbeute von 96%, 86 mit einer Ausbeute von 46% über drei Stufen und 87 mit einer Ausbeute von 43% über drei Stufen dargestellt. Schema 45: Darstellung der Cyclohexenon-Derivate 85, 86 und 87. Mit diesen vier Cyclohexenon-Derivaten 84-87 wurden Untersuchungen zur regioselektiven α-Alkylierung durchgeführt (Schema 46). Es wurden verschiedenste Reaktionsbedingungen (Basen, Temperatur, Lösungsmittel, Additive) untersucht, das gewünschte Produkt konnte jedoch nicht isoliert werden. Als Nebenprodukt wurde teilweise die entsprechenden doppelt α-alkylierten Produkte in mäßigen Ausbeuten erhalten. Schema 46: Gewünschte Umsetzung der Cyclohexenon-Derivate zu den α-alkylierten Produkten 82. Da keine geeignete Methode zur Alkylierung gefunden werden konnte, wurde als Schlüsselschritt zur Darstellung eines hochfunktionalisierten Cyclohexenons eine diastereoselektive DIELS-ALDER-Reaktion in Anlehnung an die Okilactomycin-Synthese von SCHEIDT et al.[15,16] erarbeitet. Als Edukt für die Synthese des Diens wurde (R)-Citronellal (78) gewählt und das isolierte Stereozentrum somit aus dem chiral-pool entnommen (Schema 47). In einer vierstufigen Synthesesequenz (ausgehend von 25 g 78) wurde durch Addition von MeMgBr, Benzoylschützung, Ozonolyse (mit reduktiver Aufarbeitung) und anschließender Reaktion des primären Alkohols mit MesSO2Cl das Mesitylat 110 mit einer Ausbeute von 67% erhalten (Schema 47). Schema 47: Darstellung von Mesitylat 110 in einer vier-stufigen Synthesesequenz. Durch reduktive Benzoylentschützung, PCC-Oxidation und TEBBE-Reaktion wurde das Mesitylat 114 in 48% über drei Stufen erhalten (Schema 48). Bis zu dieser Stufe konnten alle Reaktionen im Multigramm-Maßstab durchgeführt werden. SN2-Reaktion mit Natriumcyanid und anschließende Reduktion des Nitrils (mit DIBAL-H) führten mit einer Ausbeute von 88% zum Aldehyd 116. In einer HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaktion unter PATERSON-Bedingungen gefolgt von WITTIG-Reaktion wurde schließlich das Dien 102 mit 78% Ausbeute über zwei Stufen und ausgehend von Citronellal (78) in 22% Ausbeute über elf Stufen erhalten. In einer Me2AlCl-vermittelten DIELS-ALDER-Reaktion wurde das Dien 120 mit dem Dienophil mit EVANS-Auxiliar 55 umgesetzt und 101 mit 75% Ausbeute und hoher Diastereoselektivität erhalten (Schema 49). Schema 49: Diastereoselektive DIELS-ALDER-Reaktion zur Darstellung von 101 und Folgechemie. Das Auxiliar wurde durch Reduktion mit LiBH4 abgespalten und nach DMP-Oxidation wurde der Aldehyd 124 mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Ausgehend von kommerziell erhältlichen Carbonsäuren 228 wurden zunächst die Methyl β-Ketoester 230 erhalten und diese anschließend via REGITZ-Diazotransfer und Oxidation mit tert-BuOCl zu den Hydraten 278 umgesetzt (Schema 121). Die entsprechenden Cyclohexyl β-Ketoester 264 wurden ausgehend von 230 durch Umesterung erhalten und Diazotierung sowie anschließende Oxidation führte zu den Hydraten 279. Diese drei bzw. vier Stufen zu den Hydraten konnten im Multigramm-Maßstab in guten Gesamtausbeuten durchgeführt werden und die Lagerung auf dieser Stufe war möglich. Schema 121: Darstellung der Hydrate 278 bzw. 279. Die Hydrate 278 bzw. 279 wurden in die α,β-Diketoester 282 und 283 durch Dehydratisierung in einer Kugelrohr-Destille oder mittels Molsieb überführt (Schema 122). Diese jeweils frisch dargestellten VTC wurden in Alkylierungen/ Arylierungen mit ZnMe2, ZnEt2 oder ZnPh2 eingesetzt. Dabei ist hier eine Auswahl an hergestellten Verbindungen mit erzielten Ausbeuten der Alkylierungen bzw. Arylierungen gezeigt. Insgesamt verlaufen die Reaktionen mit guten Ausbeuten, wobei aber Substituenten in γ-Position einen großen Einfluss ausüben. Es wird deutlich, dass im Falle von elektronisch neutralen oder elektronenreichen α,β-Diketoestern gute Ausbeuten erzielt wurden, bei elektronarmen Derivaten hingegen nur schwache Ausbeuten. Sterische Einflüsse haben einen geringeren Einfluss auf die erzielten Ausbeuten und es sind keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Methyl- und Cyclohexylestern zu erkennen. Um eine Alkenylierung von VTC zu erreichen mussten eine Vielzahl von Bedingungen untersucht werden, ehe diese Reaktion mittels Zinkaten gelang. Zunächst dargestellte Alkenyl-Dimethyl-Zinkate ermöglichten zwar die angestrebte Reaktion, jedoch wurde auch Methyltransfer beobachtet. Um diese Nebenreaktion so weit wie möglich zurückzudrängen wurden sterisch anspruchsvolle Neopentylreste anstelle der Methylgruppen verwendet. Ausgehend von verschiedenen Vinyliodiden (307, 309 und 311) wurden gemäß Schema 123 zunächst lithiierte Verbindungen durch Iod-Lithium-Austausch dargestellt, diese zu gemischten Alkenyl-Dineopentyl-Zinkaten 328 umgesetzt und durch anschließende Zugabe der VTCs 282 bzw. 283 deren Alkenylierung erreicht. Ausgewählte Beispiele von Verbindungen, die auf diesem Wege erhalten wurden sind zusammen mit den Ausbeuten in Schema 124 gezeigt. Die Substituenten in γ-Position haben erneut einen großen Einfluss auf die Reaktion und die besten Ausbeuten wurden mit α,β-Diketoestern ohne enolisierbare Protonen in Nachbarschaft zum äußeren Keton erhalten. Während mit elektronisch neutralen oder elektronenreichen Derivaten gute Ausbeuten erzielt wurden, führten Reaktionen mit elektronenarmen Derivaten nicht zu den gewünschten Produkten. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Methyl- und den entsprechenden Cyclohexylestern beobachtet. Bei den Vinyliodiden wurden gute Ausbeuten mit dem 2,2-disubstituierten Derivat 307 erhalten, während mit E-Vinyliodid 309 moderate bis gute Ausbeuten und mit Z-Vinyliodid 311 nur schwachen Ausbeuten erzielt wurden. Mit dem Vinyliodid 307 wurden Produkte mit zwei Stereozentren erhalten und interessanterweise ist das erhaltene Diastereomerenverhältnis ungleich 1:1. Die Trennung der Diastereomeren mittels Säulenchromatographie war abhängig vom Substitutionsmuster möglich, die Aufklärung der relativen Orientierung der Stereozentren war mittels NMR nicht möglich, gelang jedoch in einem Fall mit Hilfe der Kristallstrukturanalyse. Beim Einsatz von Vinyliodiden 309 bzw. 311 wurde festgestellt, dass die Reaktion gemäß der Doppelbindungsgeometrie stereospezifisch ist. Zukünftig könnte die Reaktion zur breiteren Anwendbarkeit auf weitere Substrate, zum Beispiel auf trisubstituierte Vinyliodide übertragen werden. Von Interesse könnten auch Vinyliodide sein, die funktionelle Gruppen tragen, sowie die nukleophile Übertragung von Alkinylanionen zum Beispiel durch Lithiierung und anschließendes Überführen in ein entsprechendes Zinkat. Sowohl die Alkylierung/ Arylierung als auch die Alkenylierung müssten in Zukunft enantioselektiv gestaltet werden, um sie auch für die Synthese komplexer Zielmoleküle zu etablieren. Eine Möglichkeit die Stereochemie zu beinflussen würde in der Nutzung von chiralen Liganden bestehen (Schema 125). Erste Ansatzpunkte für die Entwicklung von geeigneten Liganden könnten chirale Amino-Alkohole sein, die bereits in Schema 77 gezeigt sind und bei enantioselektiven Addition von Dialkylzink-Verbindungen an Aldehyde genutzt werden. German urn:nbn:de:hebis:04-z2017-02151 2017-04-13 application/pdf https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0215/cover.png Tricarbonyl-Verbindungen At the beginning of the present work, syntheses of highly functionalized cyclohexenon derivatives by alkylation were examined, following procedures of J. BAUMEISTER[34]. The first test system for this alkylation reaction was cyclohexenon derivative 84, familiar from the literature, which was prepared in three steps with an overall yield of 24% (Scheme 1). Scheme 1: Preparation of cyclohexenon derivative 84. Furthermore the silylenol ether 95 was synthesised by a solvent-free DIELS-ALDER-reaction in a very good yield of 95% (Scheme 2). Proceeding from the precursor 95 preparation of cyclohexenon derivatives 85 was achieved in 96% yield, 86 in 46% over three steps and 87 in 43% over three steps respectively. With those four cyclohexenon derivatives in hand the regioselective α-alkylation was investigated (Scheme 3). Various reaction conditions (bases, temperature, solvents and additives) were tested; however the desired product could not be isolated. The corresponding double alkylated side product was sometimes obtained in moderate yields. Scheme 3: Desired reaction of the cyclohexenon derivatives to the corresponding α-alkylated products 82. Since no suitable alkylation method could be found, a synthesis following SCHEIDT’s ocilactomycin synthesis[15] for the preparation of the highly functionalized cylohexenon derivative by DIELS-ALDER-reaction as the key step was envisioned. (R)-Citronellal (78) was chosen as starting material for the preparation of the diene, and the isolated stereogenic centre is therefore derived from the chiral pool (Scheme 5). In a four-step sequence starting from 78 (25 g), mesitylate 110 was obtained in 67% overall yield by addition of MeMgBr, benzoyl protection, ozonolysis (with reductive work-up) and by transforming the primary alcohol into the desired mesitylate (Scheme 4). By reductive benzoyl deprotection, PCC oxidation and TEBBE-reaction, the mesitylate 114 was obtained in three steps with 48% overall yield (Scheme 5). Up to this step all reactions were performed in a multi-gram scale. SN2-Reaction with sodium cyanide and subsequent reduction of the nitrile gave access to the aldehyde 116 in 88% yield. HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaction under PATERSON-conditions followed by WITTIG-reaction finally led to diene 102 in 78% yield over two steps and starting from (R)-Citronellal (78) in 22% over eleven steps. Diene 102 was used in a Me2AlCl-mediated DIELS-ALDER-reaction together with the dienophile EVANS-auxilary 55 and the desired product 101 was obtained in 75% yield and high diastereoselectivity (Scheme 6). The auxiliary was cleaved reductively by LiBH4, and, after DMP-oxidation, aldehyde 124 was obtained in nearly quantitative yield. Starting from commercially available carboxylic acids 228, the methyl β-ketoesters 230 were prepared first. Via REGITZ diazotransfer and oxidation with tert-BuOCl the hydrates 278 could be obtained (Scheme 7). The corresponding cyclohexyl β-ketoesters 264 were prepared from 230 by transesterification. By diazotransfer and oxidation the hydrates 279 were accessible. These three or four steps respectively could be executed in a multi-gram scale with good overall yields, and storage of the hydrates was possible. The hydrates 278 or 279 were dehydrated to the corresponding α,β-diketoesters 282 and 283 by bulb-to-bulb distillation or by molecular sieves (Scheme 8). These vicinal tricarbonyl compounds (VTC) were freshly prepared prior to use in alkylation/ arylation reactions with ZnMe2, ZnEt2 or ZnPh2. A selection of prepared substances is shown together with the yields obtained. On the whole good yields were obtained for those alkylation/ arylation reactions, whereby substituents in γ-position have a great impact on the reaction. It becomes clear that good yields could be obtained in the case of electronic neutral or electron-rich α,β-diketoesters, whereas low yields were obtained for electron-poor derivatives. Sterical influences appear to have a minor impact on the yields and no significant differences were observed between methyl esters and the corresponding cyclohexyl esters. The alkenylation of VTC proved to be difficult, and many conditions had to be tested before this reaction was successfully accomplished using zincates. Alkenyl-dimethyl-zincates enabled the desired reaction, however methyl transfer was also observed. In order to force back the side reaction as much as possible, sterically demanding neopentyl rests were used instead of methyl groups. As shown in Scheme 9 and starting from different vinyl iodides (307, 309 or 311), lithiated species were prepared first by iodine lithium exchange. Mixed alkenyl-dineopentyl-zincates 328 were obtained next and by addition of the VTC 282 or 283 respectively their alkenylation could be achieved. Selected examples of substances prepared via this way are shown together with the corresponding yields in Scheme 10. Substituents in γ-position once again have a great impact on the reaction, and the best yields were obtained for α,β-diketoesters without enolizable protons adjacent to the outer carbonyl group. Good yields were obtained for electronic neutral or electron-rich VTCs, whereas reactions with electron-poor derivatives did not yield the desired products. No significant differences were observed between methyl esters and the corresponding cyclohexylesters. For the vinyl iodides good yields were obtained in the case of the 2,2-disubsitituted derivative 307, whereby E-vinyliodide 309 gave moderate to good yields, while reactions with Z-vinyl iodide 311 gave low yields only. In the case of vinyliodide 307, products with two stereogenic centres were obtained. Interestingly, the diastereomeric ratio is unequal 1:1. Depending on the substituents separation of both diastereomers via column chromatography was possible; nevertheless elucidation of the relative orientation of the stereo centres was not possible by NMR. It did, however, succeed in one case using X-ray analysis (Abbildung 8/ Figure 7). Reactions with 309 and 311 respectively showed that this reaction is stereospecific in regard to doublebond geometry. For broader applicability this reaction should be transferred to trisubstituted vinyliodides, for example. Vinyliodides with functional groups might as well be of interest as a transfer of alkyn anions. It might be accomplished by lithiation and subsequent transformation into the respective zincate. In future the alkylation/arylation as well as alkenylation reactions should be designed enantioselectively, in order to utilise them for the synthesis of complex target molecules. One possibility could be the use of chiral ligands (Scheme 11). The starting point for the development of suitable ligands might be chiral amino-alcohols, which are shown in Schema 77. These ligands are used for enantioselective addition reactions of dialkylzinc reagents to aldehydes, and a transfer to VTC appears possible. 2017