Alkylierung und Alkenylierung von α,β-Diketoestern – Beiträge zur Totalsynthese von Chrolactomycin

Zu Beginn der Arbeit wurde versucht ein mehrfach funktionalisiertes Cyclohexenon-Derivat in Anlehnung an J. BAUMEISTER[34] durch Alkylierung darzustellen. Als erstes Testsystem für diese Alkylierung wurde dazu das literaturbekannte Cyclohexenon-Derivat 84 über drei Stufen mit einer Ausbeute von 2...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Selter, Lars Jörn
Beteiligte: Koert, Ulrich (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2017
Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Zu Beginn der Arbeit wurde versucht ein mehrfach funktionalisiertes Cyclohexenon-Derivat in Anlehnung an J. BAUMEISTER[34] durch Alkylierung darzustellen. Als erstes Testsystem für diese Alkylierung wurde dazu das literaturbekannte Cyclohexenon-Derivat 84 über drei Stufen mit einer Ausbeute von 24% dargestellt (Schema 44). Schema 44: Darstellung des Cyclohexenon-Derivats 84. Außerdem wurden durch eine lösungsmittelfreie DIELS-ALDER-Reaktion der Silylenolether 95 in sehr guter Ausbeute synthetisiert (Schema 45). Ausgehend davon wurden die Cyclohexenon-Derivate 85 mit einer Ausbeute von 96%, 86 mit einer Ausbeute von 46% über drei Stufen und 87 mit einer Ausbeute von 43% über drei Stufen dargestellt. Schema 45: Darstellung der Cyclohexenon-Derivate 85, 86 und 87. Mit diesen vier Cyclohexenon-Derivaten 84-87 wurden Untersuchungen zur regioselektiven α-Alkylierung durchgeführt (Schema 46). Es wurden verschiedenste Reaktionsbedingungen (Basen, Temperatur, Lösungsmittel, Additive) untersucht, das gewünschte Produkt konnte jedoch nicht isoliert werden. Als Nebenprodukt wurde teilweise die entsprechenden doppelt α-alkylierten Produkte in mäßigen Ausbeuten erhalten. Schema 46: Gewünschte Umsetzung der Cyclohexenon-Derivate zu den α-alkylierten Produkten 82. Da keine geeignete Methode zur Alkylierung gefunden werden konnte, wurde als Schlüsselschritt zur Darstellung eines hochfunktionalisierten Cyclohexenons eine diastereoselektive DIELS-ALDER-Reaktion in Anlehnung an die Okilactomycin-Synthese von SCHEIDT et al.[15,16] erarbeitet. Als Edukt für die Synthese des Diens wurde (R)-Citronellal (78) gewählt und das isolierte Stereozentrum somit aus dem chiral-pool entnommen (Schema 47). In einer vierstufigen Synthesesequenz (ausgehend von 25 g 78) wurde durch Addition von MeMgBr, Benzoylschützung, Ozonolyse (mit reduktiver Aufarbeitung) und anschließender Reaktion des primären Alkohols mit MesSO2Cl das Mesitylat 110 mit einer Ausbeute von 67% erhalten (Schema 47). Schema 47: Darstellung von Mesitylat 110 in einer vier-stufigen Synthesesequenz. Durch reduktive Benzoylentschützung, PCC-Oxidation und TEBBE-Reaktion wurde das Mesitylat 114 in 48% über drei Stufen erhalten (Schema 48). Bis zu dieser Stufe konnten alle Reaktionen im Multigramm-Maßstab durchgeführt werden. SN2-Reaktion mit Natriumcyanid und anschließende Reduktion des Nitrils (mit DIBAL-H) führten mit einer Ausbeute von 88% zum Aldehyd 116. In einer HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaktion unter PATERSON-Bedingungen gefolgt von WITTIG-Reaktion wurde schließlich das Dien 102 mit 78% Ausbeute über zwei Stufen und ausgehend von Citronellal (78) in 22% Ausbeute über elf Stufen erhalten. In einer Me2AlCl-vermittelten DIELS-ALDER-Reaktion wurde das Dien 120 mit dem Dienophil mit EVANS-Auxiliar 55 umgesetzt und 101 mit 75% Ausbeute und hoher Diastereoselektivität erhalten (Schema 49). Schema 49: Diastereoselektive DIELS-ALDER-Reaktion zur Darstellung von 101 und Folgechemie. Das Auxiliar wurde durch Reduktion mit LiBH4 abgespalten und nach DMP-Oxidation wurde der Aldehyd 124 mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Ausgehend von kommerziell erhältlichen Carbonsäuren 228 wurden zunächst die Methyl β-Ketoester 230 erhalten und diese anschließend via REGITZ-Diazotransfer und Oxidation mit tert-BuOCl zu den Hydraten 278 umgesetzt (Schema 121). Die entsprechenden Cyclohexyl β-Ketoester 264 wurden ausgehend von 230 durch Umesterung erhalten und Diazotierung sowie anschließende Oxidation führte zu den Hydraten 279. Diese drei bzw. vier Stufen zu den Hydraten konnten im Multigramm-Maßstab in guten Gesamtausbeuten durchgeführt werden und die Lagerung auf dieser Stufe war möglich. Schema 121: Darstellung der Hydrate 278 bzw. 279. Die Hydrate 278 bzw. 279 wurden in die α,β-Diketoester 282 und 283 durch Dehydratisierung in einer Kugelrohr-Destille oder mittels Molsieb überführt (Schema 122). Diese jeweils frisch dargestellten VTC wurden in Alkylierungen/ Arylierungen mit ZnMe2, ZnEt2 oder ZnPh2 eingesetzt. Dabei ist hier eine Auswahl an hergestellten Verbindungen mit erzielten Ausbeuten der Alkylierungen bzw. Arylierungen gezeigt. Insgesamt verlaufen die Reaktionen mit guten Ausbeuten, wobei aber Substituenten in γ-Position einen großen Einfluss ausüben. Es wird deutlich, dass im Falle von elektronisch neutralen oder elektronenreichen α,β-Diketoestern gute Ausbeuten erzielt wurden, bei elektronarmen Derivaten hingegen nur schwache Ausbeuten. Sterische Einflüsse haben einen geringeren Einfluss auf die erzielten Ausbeuten und es sind keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Methyl- und Cyclohexylestern zu erkennen. Um eine Alkenylierung von VTC zu erreichen mussten eine Vielzahl von Bedingungen untersucht werden, ehe diese Reaktion mittels Zinkaten gelang. Zunächst dargestellte Alkenyl-Dimethyl-Zinkate ermöglichten zwar die angestrebte Reaktion, jedoch wurde auch Methyltransfer beobachtet. Um diese Nebenreaktion so weit wie möglich zurückzudrängen wurden sterisch anspruchsvolle Neopentylreste anstelle der Methylgruppen verwendet. Ausgehend von verschiedenen Vinyliodiden (307, 309 und 311) wurden gemäß Schema 123 zunächst lithiierte Verbindungen durch Iod-Lithium-Austausch dargestellt, diese zu gemischten Alkenyl-Dineopentyl-Zinkaten 328 umgesetzt und durch anschließende Zugabe der VTCs 282 bzw. 283 deren Alkenylierung erreicht. Ausgewählte Beispiele von Verbindungen, die auf diesem Wege erhalten wurden sind zusammen mit den Ausbeuten in Schema 124 gezeigt. Die Substituenten in γ-Position haben erneut einen großen Einfluss auf die Reaktion und die besten Ausbeuten wurden mit α,β-Diketoestern ohne enolisierbare Protonen in Nachbarschaft zum äußeren Keton erhalten. Während mit elektronisch neutralen oder elektronenreichen Derivaten gute Ausbeuten erzielt wurden, führten Reaktionen mit elektronenarmen Derivaten nicht zu den gewünschten Produkten. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Methyl- und den entsprechenden Cyclohexylestern beobachtet. Bei den Vinyliodiden wurden gute Ausbeuten mit dem 2,2-disubstituierten Derivat 307 erhalten, während mit E-Vinyliodid 309 moderate bis gute Ausbeuten und mit Z-Vinyliodid 311 nur schwachen Ausbeuten erzielt wurden. Mit dem Vinyliodid 307 wurden Produkte mit zwei Stereozentren erhalten und interessanterweise ist das erhaltene Diastereomerenverhältnis ungleich 1:1. Die Trennung der Diastereomeren mittels Säulenchromatographie war abhängig vom Substitutionsmuster möglich, die Aufklärung der relativen Orientierung der Stereozentren war mittels NMR nicht möglich, gelang jedoch in einem Fall mit Hilfe der Kristallstrukturanalyse. Beim Einsatz von Vinyliodiden 309 bzw. 311 wurde festgestellt, dass die Reaktion gemäß der Doppelbindungsgeometrie stereospezifisch ist. Zukünftig könnte die Reaktion zur breiteren Anwendbarkeit auf weitere Substrate, zum Beispiel auf trisubstituierte Vinyliodide übertragen werden. Von Interesse könnten auch Vinyliodide sein, die funktionelle Gruppen tragen, sowie die nukleophile Übertragung von Alkinylanionen zum Beispiel durch Lithiierung und anschließendes Überführen in ein entsprechendes Zinkat. Sowohl die Alkylierung/ Arylierung als auch die Alkenylierung müssten in Zukunft enantioselektiv gestaltet werden, um sie auch für die Synthese komplexer Zielmoleküle zu etablieren. Eine Möglichkeit die Stereochemie zu beinflussen würde in der Nutzung von chiralen Liganden bestehen (Schema 125). Erste Ansatzpunkte für die Entwicklung von geeigneten Liganden könnten chirale Amino-Alkohole sein, die bereits in Schema 77 gezeigt sind und bei enantioselektiven Addition von Dialkylzink-Verbindungen an Aldehyde genutzt werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2017.0215