Entwicklung eines protektiven dermalen Drug Delivery Systems für therapeutische DNAzyme gegen Hauterkrankungen wie die aktinische Keratose

Die therapeutischen DNAzyme stellen als neue Wirkstoffgruppe einen vielversprechend Ansatz bei der Therapie von Hauterkrankungen dar. Derzeit sind fünf DNAzyme in der klinischen Wirkstoffprüfung von denen zukünftig wiederum zwei gegen Hauterkrankungen eingesetzt werden sollen. Für eine erfolgreiche...

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Main Author: Marquardt, Kay
Contributors: Renz, Harald (Prof. Dr.) / Runkel, Frank (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2016
Medizin
Subjects:
DNS
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die therapeutischen DNAzyme stellen als neue Wirkstoffgruppe einen vielversprechend Ansatz bei der Therapie von Hauterkrankungen dar. Derzeit sind fünf DNAzyme in der klinischen Wirkstoffprüfung von denen zukünftig wiederum zwei gegen Hauterkrankungen eingesetzt werden sollen. Für eine erfolgreiche Therapie muss der Wirkstoff an den Zielort in der Haut penetrieren und dort intakt vorliegen. Allerdings erschweren allgemein die Eigenschaften der Wirkstoffgruppe den Wirkstofftransport und den Erhalt der Wirkstoffintegrität. Zudem besitzt die Haut eine Barrierefunktion, die es zu überwinden gilt, um eine hohe Bioverfügbarkeit in den pathogen veränderten Hautzellen zu erreichen. Die Hautbarriere lässt sich in eine passive und aktive Barriere unterteilen. Während die aktive Barriere der Integrität des Wirkstoffes schadet, verhindert die passive Barriere die Wirkstoffdiffusion. In Bezug auf die aktive Barriere konnte nachgewiesen werden, dass das ungeschützte DNAzym auf der humanen Hautoberfläche durch DNase II degradiert wird. Durch eine Komplexierung mit Polykationen zu Polyplexen konnte der Wirkstoff auf der Haut geschützt werden. In Abhängigkeit der Eigenschaften des Polykations waren unterschiedliche ξ-Verhältnisse nötig, um den Schutz zu gewährleisten. Ein ξ-Verhältnis im Bereich von 1 2 und darüber hinaus im positiven Zeta-Potenzial erhöht die Chance auf einen ausreichenden Schutz. Als Polykationen eigneten sich insbesondere bioabbaubare Chitosan-Polymere, welche im Vergleich zu Polyethylenimin laut Literatur eine geringere Toxizität aufweisen. In Bezug auf die passive Hautbarriere konnte diese mittels Submicronemulsion (SME) überwunden werden. Selbst die größeren Polyplex-Partikel konnten durch die SME in die Haut penetrieren. Dabei erhöhten die Hilfsstoffe der SME die Penetration und erreichen eine Akkumulation des Wirkstoffes in dem Stratum corneum der intakten Haut. Somit stand das Stratum corneum als Wirkstoffreservoir zur Verfügung. Die Polyplexe wiederum erreichen auf zellulärer Ebene eine erhöhte Aufnahme des Wirkstoffes in HaCaT-Zellen. Die Kombination aus Chitosan-Polyplexen und SME führte zu dem Ergebnis eines protektiven dermalen DDS, das sowohl die Penetration als auch die Zellaufnahme fördert und darüber hinaus den Wirkstoff schützt.
Physical Description:81 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2017.0002