Design and Synthesis of Enantiopure Organometallic Kinase Inhibitors as Potential Chemotherapeutics

Die Erkundung des dreidimensionalen Raumes anhand der Strukturen, welche durch die oktaedrische Koordinationssphäre ermöglicht werden, führt zu Isomeren, deren physiko-chemische Eigenschaften für die Forschungsfelder der Katalyse, Materialwissenschaften und Lebenswissenschaften von besonderem Interesse sind. Der Arbeitskreis MEGGERS hat hierzu eine Vielzahl von unterschiedlichen Übergangsmetallen als Strukturtemplate etabliert, um Zugang zu hochpotenten, selektiven sowie strukturell hochdiversifizierten Kinaseinhibitoren zu erhalten. Im Zuge dieser Anstrengungen, wurden Kinaseinhibitoren entwickelt, deren anitcancerogene Wirkung mehrfach, sowohl in vitro als auch in vivo, belegt werden konnten. Hierbei führten die Ambitionen, Metalle als Strukturtemplate zu verwenden, über anfängliche Halbsandwich Komplexe zu hochdiversifizierten oktaedrischen Komplexen. In der vorliegenden Arbeit sollen insbesondere die Herausforderungen und die Umsetzung der selektiven Synthese von angestrebten Enantiomeren anhand von mehrzähnigen symmetrischen Liganden sowie anhand von mehrzähnigen chiralen Liganden verdeutlicht werden. Als Beispiel dient hierzu die Betrachtung der chemischen und biologischen Eigenschaften eines auf N methyl-1,4,7-trithiacyclodecan-9-amin basierenden Ruthenium(II) Komplexes, im Kontext der S6 Kinase 1 (S6K1) Inhibierung. Eine gestörte Aktivierung von S6K1 wird mit zahlreichen Erkrankungen wie z.B.: Diabetes, Krebs und Alterungsprozessen in Verbindung gebracht. Die vorgestellten ATP kompetitiven metallbasierten Inhibitoren sind von dem Pan-Kinaseinhibitor Staurosporin abgeleitet, doch inhibieren spezifisch S6K1. Die Ergebnisse zeigen, dass die Ruthenium(II) basierten Verbindungen S6K1 mit einem IC50 Wert im nanomolaren Bereich inhibieren bei einer ATP Konzentration von 100 µM ATP. Zusätzlich konnte anhand der Kristallstrukturen von Staurosporin in S6K1 und von zwei Metall-komplexen in S6K1, die Bildung von S6K1 spezifischen Kontakten, welche im Falle der metallbasierten Inhibitoren im Vergleich zu Staurosporine zu Änderungen in der p Schleife, der aC Helix und der aD Helix führen, gezeigt werden. In vitro Untersuchungen zeigten eine inhibierte S6K Phosphorylierung in Hefe Zellen. Die Gesamtheit der Studien zeigen, dass potente, selektive sowie zellpermeable metallbasierte Inhibitoren eine Grundstruktur für die Entwicklung von potentiellen Chemotherapeutika bereit halten. Zu beachten ist, dass die hierbei gezeigten Komplexe in racemischer Form vorliegen. Um diese Verbindungen in der Therapie einsetzen zu können, müssen somit auch die pharmakologischen und die toxikologischen Eigenschaften beider Isomere charakterisiert und miteinander verglichen werden. In diesem Zusammenhang ist die asymmetrische Darstellung eines gewünschten Isomers eines metallbasierten Inhibitors sehr erstrebenswert. Daher stellt die Kontrolle der relativen und absoluten metallzentrierten Stereochemie eine Schlüsselaufgabe zur Realisierung dieses Zieles dar. Die Anwendung von prolinbasierten dreizähnigen Liganden zur entschiedenen Beeinflussung der Koordinationsphäre von Rhodium(III) Komplexen wird daraufhin als mögliche Lösung dieser Herausforderung diskutiert. Die spiegelbildliche Beziehung der synthetisierten Enantiomere und die Unterschiede zu den entsprechenden Diastereomeren werden durchleuchtet. Zudem wird die Anwendung des etablierten Pyridocarbazole Pharmakophorliganden als Teil des metallbasierten Komplexes zur Darstellung von Kinaseinhibitoren demonstriert. Darüber hinaus, wird die enorme Bedeutung der relativen Stereochemie am Metallzentrum bei der Wechselwirkung mit chiralen Umgebungen wie Biomoleküle durch Kinase Profiling Untersuchungen und kompetitiven Inhibitionsstudien verdeutlicht. Die gesammelten Daten bestätigen, dass die unterschiedlichen Rhodium(III) Isomere sich gänzlich in Ihrer Selektivität und Spezifität unterscheiden, trotz eines eindeutig gemeinsamen Ursprungs. Die erfolgreichen Arbeiten mit der Verwendung von Prolin als Gerüstbaustein inspirierte folgerichtig zu dem Einsatz weiterer Aminosäuren im Ligandendesign. Hierzu wurde eine vielseitige Auswahl an Aminosäuren als Ausgangspunkt für die Ligandensynthese erarbeitet. Die Arbeiten mit primären Aminosäuren zeigten deren Potential zur Eröffnung von hochdiversifizierten oktaedrischen Komplexen. Als hochfunktionalisierte Gerüstbausteine ermöglichen sie die Positionierung von funktionellen Gruppen in bestimmte Raumrichtungen einer Enzymtasche, welche durch die Chiralität am Metall vorgegeben wird. Jedoch wird dieses ambitionierte Ziel durch synthetische Schwierigkeiten bei der Koordination von aminosäurenbasierten Liganden, begründet in sterischen Effekten und den reduzierten Ausbeuten, limitiert. Nichtsdestotrotz, eröffnen die erhaltenen Daten wichtige Erkenntnisse für das zukünftige Ligandendesign.