Analyse von Zytokinen im Aszites des Ovarialkarzinoms und Assoziationen mit der klinischen Progression

Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom in der westlichen Welt, weist jedoch die höchste Mortalität unter ihnen auf. Als „stummes“ Karzinom wird das Ovarialkarzinom zumeist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Dann liegt meist bereits eine Metastasierung in di...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Schwörer, Anne-Marie
Beteiligte: Müller-Brüsselbach, Sabine (PD, Dr. rer. physiol.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2016
Molekularbiologie und Tumorforschung
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0891
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Zusammenfassung:Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom in der westlichen Welt, weist jedoch die höchste Mortalität unter ihnen auf. Als „stummes“ Karzinom wird das Ovarialkarzinom zumeist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Dann liegt meist bereits eine Metastasierung in die gesamte Bauchhöhle mit Ausbildung von Aszites als Folge der Peritonealkarzinose vor. Um einen Anhalt für die Bedeutung einzelner Zytokine bzw. dem Tumormarker CA-125 (im Folgenden unter Zytokine gefasst) im malignen Aszites zu erhalten, wurden deren Konzentrationen in Proben des malignen Aszites von 31 Patientinnen bestimmt und anschließend sowohl untereinander korreliert als auch mit dem rezidivfreien Überleben assoziiert. Signifikante Unterschiede in der rezidivfreien Überlebenszeit der Patientinnen zwischen den als „niedrig“ bzw. „hoch“ gruppierten Zytokinwerten ergaben sich für folgende Zytokine: CA-125 (***p=0,005), IL-6 (*p=0,01), IL-10 (****p<0,0001), LIF (*p=0,0162), S100 A8 (*p=0,0225) und TGF- β (*p=0,0378). In diesen Fällen waren hohe Zytokinspiegel mit einem kürzeren rezidifreien Überleben assoziiert. Bei der Berechnung des medianen rezidivfreien Überlebens ergaben sich entsprechend signifikante Unterschiede im Falle von CA-125 (27 vs 13 Monate), IL-6 (27 vs 13,5 Monate), IL-10 (26 vs 12 Monate), LIF (26 vs 13 Monate), S100 A8 (23 vs 12,5 Monate) und TGF- β (27 vs 15 Monate). Auch hier sind hohe Zytokinspiegel mit einem signifikant kürzeren medianen rezidivfreien Überleben assoziiert. Zusätzlich erwiesen sich diese Zytokine als untereinander prädiktiv. Es zeigte sich eine sehr starke Korrelationen zwischen IL-6 und LIF (r=0,802; ***p<0,001), beides STAT3-aktivierende Zytokine. Des Weiteren zeigte sich eine sehr starke Korrelation zwischen M-CSF und CA-125 (r=0,783; ***p<0,001), beide werden sezerniert von Tumorzellen, was einen möglichen Hinweis auf die Tumorlast geben könnte. Dass S100A8 und ANGPTL-4 eventuell beide Zielgene von TGF-β sind, zeigt sich in den starken Korrelationen zwischen S100A8 und TGF-β (r=0,628; ***p<0,001) und ANGPTL-4 und TGF-β (r=0,593; ***p<0,001). Eine moderate Korrelation zeigte sich zwischen IL-6 und IL-10 (r=0,385; *p<0,05), beides STAT 3-aktivierende Zytokine. Die Korrelation der Zytokinspiegel mit dem BMI zeigte nur für Leptin signifikante Werte (r=0,655; **p<0,005). Bei Experimenten mit Ovarialkarzinomzelllinien konnte ein pro-proliferativer Effekt von Leptin beobachtet werden. Die Analyse des vermittelnden Signalweges in verschiedenen Ovarialkarzinomzellen und HUVEC konnte entgegen der Ergebnisse der Literatur keine Aktivierung des Signalweges STAT-3 nachweisen, wohingegen eine verstärkte Induktion des MAPK/ERK-Signalweges und des PI3K/AKT-Signalweges beobachtet werden konnte.
Beschreibung:131 pages.
DOI:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0891