Charakterisierung NFATc1-abhängiger transkriptioneller Mechanismen während der inflammationsinduzierten Pankreaskarzinomentstehung

Die onkogene aktivierende Mutation von Kras stellt ein Schlüsselereignis in der Entstehung eines Pankreaskarzinoms (PDAC) dar und findet sich bereits in metaplastischen exokrinen Arealen des Organs. Allerdings ist die isolierte onkogene Aktivierung von Kras nicht suffizient, um die Pankreaskarzinoge...

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1. Verfasser: Regul, Lisanne
Beteiligte: Ellenrieder, Volker (Prof.Dr.med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2016
Innere Medizin
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0577
Schlagworte:
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topic Sox9
Pancreatic Carcinoma
Sox9
acinar-to-ductal metaplasia
NFATc1
Azinär-duktale Metaplasie
NFATc1
EGFR
EGFR
Medizin, Gesundheit
Pankreaskarzinom
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Sox9
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NFATc1
Azinär-duktale Metaplasie
NFATc1
EGFR
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Medizin, Gesundheit
Pankreaskarzinom
Regul, Lisanne
Acinar-to-ductal Metaplasia (ADM) constitutes the first step in pancreatic carcinogenesis . On the molecular level, ADM formation and pancreatic cancer (PDAC) initiation are linked to activating oncogenic mutationof Kras. Although Kras mutations have been characterized as the crucial genetic event in PDAC initiation and progression, exclusive Kras-mutation is not sufficient to drive progression of PDAC precursor lesion beyond the state of premalignancy. Instead, oncogenic activation of Kras cooperates with inflammatory signaling pathways, e.g. in context of chronic pancreatitis to promote pancreatic carcinogenesis. Inflammation-associated activation of the EGFR-signaling pathway has previously been proposed as an essential component of Kras-driven PDAC initiation and progression, although the detailed mechanisms of EGFR-dependent ADM-formation remain elusive. Previous studies of our group characterized the inflammatory transcription factor Nuclear Factor of Activated T-cells c1 (NFATc1) as a pivotal oncogenic driver of pancreatic carcinogenesis and PDAC progression The aim of this thesis was to define the role of NFATc1 in inflammation induced EGFR-dependent PDAC initiation. In vitro and in vivo studies reveales EGFR-dependent NFATc1-expression in metaplastic lesions of the inflammation-challenged pancreas Upon induction of EGFR-signaling, NFATc1 forms a complexwith the AP1-family protein c-Jun at the promoter of the ductal-fate determinant Sox9 for subsequent transcriptional activation, thus inducing acinar-to-ductal transdifferentiation. In contrast, pharmacologic or genetic inhibition of NFATc1 activity effectly blocks Sox9 transcription and prevents EGFR-dependet ADM, thus characterizing NFATc1 as a central mediator of EGFR-dependent PDAC initiation. Therefore, pharmacological approaches that interfere with NFATc1 activation might represent a promising strategy to prevent PDAC development in high risk chronic pancreatitis patients
Charakterisierung NFATc1-abhängiger transkriptioneller Mechanismen während der inflammationsinduzierten Pankreaskarzinomentstehung
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publisher Philipps-Universität Marburg
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description Die onkogene aktivierende Mutation von Kras stellt ein Schlüsselereignis in der Entstehung eines Pankreaskarzinoms (PDAC) dar und findet sich bereits in metaplastischen exokrinen Arealen des Organs. Allerdings ist die isolierte onkogene Aktivierung von Kras nicht suffizient, um die Pankreaskarzinogenese über die Stadien der Präinvasivität hinaus zu akzelerieren, sondern setzt die funktionelle Kooperation mit inflammatorischen Signalwegen voraus, die z.B. im Kontext einer chronischen Pankreatitis induziert werden. Zu den zentralen inflammationsresponsiven Ereignissen in der Karzinogenese des Pankreas zählt die Aktivierung EGFR-abhängiger Signalwege. Trotz zahlreicher Arbeiten, die die Relevanz der EGFR-Signaltransduktion in der Entstehung und Progression des Pankreaskarzinoms untersuchten, blieb der Mechanismus der EGFR-abhängigen azinär-duktalen Transdifferenzierung bisher ungeklärt. In Vorarbeiten charakterisierte die Arbeitsgruppe von Prof. Ellenrieder den inflammatorischen Transkriptionsfaktor Nuclear Activated Factor of T-cells c1 (NFATc1) als essentielles onkogenes Protein in der Genese und Progression des Pankreaskarzinoms. In der vorliegenden Arbeit sollte die Funktion von NFATc1 innerhalb der inflammationsgetriggerten, EGFR-abhängigen Pankreaskarzinomentstehung untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine robuste EGFR-abhängige Induktion der NFATc1-Expression in metaplastischen Pankreasarealen. Mechanistisch begünstigt die Aktivierung des EGFR-Signalwegs die Bildung eines NFATc1;c-Jun-Partnerkomplexes, der durch direkte Promotorbindung die transkriptionelle Aktivierung des epithelialen Transkriptionsfaktors Sox9 kontrolliert und somit azinär-duktale Transdifferenzierungsvorgänge initiiert. Die pharmakologische und genetische NFATc1-Inhibition hingegen führt sowohl in vitro als auch in vivo zu einer Reduktion der EGFR-vermittelten azinär-duktalen Transdifferenzierung und Pankreasmetaplasie. Diese Arbeit beschreibt NFATc1 als zentralen Mediator duktaler Transdifferenzierungsprozesse in der EGFR-vermittelten Pankreaskarzinomentstehung und charakterisiert den Transkriptionsfaktor als vielversprechendes Zielprotein für pharmakologische Ansätze der Pankreaskarzinomprophylaxe bei Patienten mit chronischer Pankreatitis.
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