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Einfluss des Transkriptionsfaktors Snail in der Initiation und Progression von PanINs beim invasiven duktalen Pankreaskarzinom im transgenen Tumormausmodell
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas rangiert in Deutschland an vierter Stelle der Krebstodesursachen. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 8%. Ursächlich für die schlechte Prognose sind zum einen die späte Diagnosestellung aufgrund fehlender Früherkennungsmaßnahme und die aggress...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2016
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das duktale Adenokarzinom des Pankreas rangiert in Deutschland an vierter Stelle der Krebstodesursachen. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 8%. Ursächlich für die schlechte Prognose sind zum einen die späte Diagnosestellung aufgrund fehlender Früherkennungsmaßnahme und die aggressive Tumorbiologie. Dem invasiven Pankreaskarzinom gehen ähnlich wie bei der Adenom-Karzinom-Sequenz des kolorektalen Karzinoms Vorläuferläsionen (PanINs) voraus. Einhergehend mit diesen Vorläuferläsionen kommt zu einer Akkumulation von genetischen Veränderungen. Um die Krankheitsentwicklung besser zu verstehen gibt es verschiedene Mausmodelle, welche die humanen Karzinogenese rekapitulieren. In dieser Arbeit haben wir das bereits in vielen Studien erprobte Mausmodell von David Tuveson mit Snail-Knock-Out-Mäusen gekreuzt und so Snaildel1;Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäuse erschaffen. Ziel war es so den Einfluss des Transkriptionsfaktor Snail1 auf die Entwicklung von PanIN-Läsionen zu untersuchen. Snail1 ist ein Schlüsselprotein der EMT (Epithelialen-Mesenchymalen Transition und wirkt als direkter Repressor von E-Cadherin, einem Zelladhäsionsmolekül. Die EMT ist ein Zellprogramm welches sessilen epithelialen Zellen erlaubt mesen-chymale Eigenschaften, wie Motilität und Invasivität, zu erlangen.
Homo- und heterozygote Snaildel1;Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäuse wurden in 6 Beobachtungsräume eingeteilt (2,4,6,8,10 u. 12 Mon.) und im Anschluss das Pankreas histopathologisch und immunhistochemisch untersucht. Weiterhin wurden mittels qRT-PCR die Pankreata auf ihren Gehalt an Snail1, Twist1, CDH1/E-Cadherin und Sox-9 mRNA auf Transkriptionsebene untersucht. Es zeigte sich eine signifikant später einsetzende Entwicklung sowie langsamere Progression von PanIN-Läsionen im Vergleich zu der Kontrollgruppe (Pdx-1-Cre; Kras). Snail1 war sowohl immunhistochemisch und auf Transkriptionse-bene signifikant vermindert exprimiert. Die E-Cadherin Expression zeigte heterogene Ergebnisse. In der Immunhistochemie fand sich in den Snaildel1;Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäusen eine etwas stärkere Positivität, in der qRT-PCR eine heterogene Expression. Zum größten Teil war die Expression jedoch erniedrigt. Weiterhin zeigte sich eine deutlich verminderte Expression der Transkriptionsfaktoren Sox9 und Twist1. Für MMP 7 konnte ebenfalls eine geringere Expression in der immunhistochemischen Färbung nachgewiesen werden.
Erstmals konnte mit dieser Arbeit in vivo nachgewiesen werden, dass unter Abwesenheit von Snail1 die Initiation und Progression von PanINs drastisch verlangsamt wird.
Die klinische Relevanz von Snail1 entweder als Biomarker in der Früherkennung oder als therapeutisches Target sollte anhand weiterer Studien untersucht werden. |
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| Umfang: | 99 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2016.0362 |