Der Einfluss der Transkriptionsfaktoren IRF4 und IRF9 auf die CD8+ T-zell-vermittelte Immunantwort während der Infektion mit intrazellulären Erregern

Interferon Regulierende Faktoren (IRF) sind Transkriptionsfaktoren (TF), die vielfältige Funktionen in der Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort besitzen. Im Zusammenspiel miteinander oder mit weiteren TF regulieren sie die Genexpression. Die essentielle Rolle von IRF4 für die Differ...

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1. Verfasser: Ritter, Josephine
Beteiligte: Huber, Magdalena (Prof. Dr. rer. nat.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Hygiene u. Med. Mikrobiologie mit Medizinaluntersuchungsamt
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0168
Schlagworte:
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topic LCMV
IRF9
LCMV
CD8+ T cells
Immunreaktion
Leukozyt
Listeria
IRF9
IRF4
Listerien
Listeria
CD8+ T-Zellen
IRF4
Naturwissenschaften
spellingShingle LCMV
IRF9
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CD8+ T cells
Immunreaktion
Leukozyt
Listeria
IRF9
IRF4
Listerien
Listeria
CD8+ T-Zellen
IRF4
Naturwissenschaften
Ritter, Josephine
The interferon regulatory factors (IRF) are transcription factors (TF) that possess a variety of functions in the regulation of innate and adaptive immunity, to regulate the gene expression in association with each other or with further TFs. IRF4 is crucial for the differentiation into distinct subsets of CD4+ and CD8+ T cells. IRF9 is ubiquitously expressed in cells. It functions as DNA binding domain in response to type I IFN in the transcriptional complex interferon-stimulated gene factor 3 (ISGF3) in association with signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 and 2. Following infection with intracellular pathogens, CD8+ T cells become activated, proliferate rapidly und differentiate into cytotoxic T lymphocytes (CTLs). After clearance of pathogens only a limited number of effector cells survive and develop into long-lived memory cells. During chronic infections activated CD8+ T cells may become exhausted, what is characterized by impaired functions and incapability to form conventional memory CD8+ T cells. Infections with lymphocytic chorimeningitis virus (LCMV) can be distinguished into chronic infections, caused by LCMV clone 13 and acute LCMV Armstrong (Arm) infections. In response to viral infections the transcriptional complex ISGF3, induced by canonical type I IFN signaling, binds to IFN-stimulated response element (ISRE) sequences to activate classical antiviral genes (ISGs) and it is known, that both Stat1-/- and Stat2-/- mice are highly susceptible to viral infections. The first part of this thesis investigated the influence of IRF4 for CD8+ T cells during an immune response against the intracellular bacterium Listeria monocytogenes (Lm). Irf4 /- mice showed partially impaired clearance of Listeria infection, which was due to a reduced CD8+ T cell response. Antigen-specific Irf4 /- CD8+ T cells showed limited accumulation in different organs and these cells also displayed an altered effector phenotype as well as impaired effector function. Transfer experiments revealed that IRF4 functions in CD8+ T cells in a cell intrinsic manner. In line with these observed defects, Irf4-/- CD8+ T cells showed reduced levels of TF associated with effector cell differentiation, such as Prdm1, Tbx21 and Id2. Furthermore it was shown that IRF4 bound to an IL-21 responsive element downstream of Prdm1 (encoding BLIMP1) suggesting that regulation of BLIMP1 by IRF4 contributes to the generation of CD8+ effector cells. It is likely that IRF4 is also essential for memory cell generation, because Irf4-/- CD8+ T cells also showed impaired memory formation. The second part focused on the IRF9-dependency of the antiviral CD8+ T cell response. Upon infection with LCMV Arm, Irf9-/- mice developed chronic disease in contrast to WT mice. This was accompanied by an exhausted phenotype of pathogen-specific CD8+ T cells in Irf9-/- mice. As a result Irf9-/- mice developed reduced numbers of LCMV-specific CD8+ T cells with diminished expression of the activation marker KLRG1, and with impaired production of the effector cytokines TNFα and IFNγ. In accordance with these results Irf9-/- CD8+ T cells strongly upregulated the inhibitory receptors PD-1 and LAG-3. IRF9 is also involved in the positive regulation of the expression of the TF TBX21, which promotes terminal differentiation of CD8+ effector T cells and prevents exhaustion of CD8+ T cells during chronic infection by direct repression of PD-1 and regulation of LAG-3 expression. In conclusion the results of this PhD thesis identified a key role for IRF4 in the generation of functional effector CD8+ T cells, while IRF9 protects CD8+ T cells from exhaustion during acute LCMV infection.
Der Einfluss der Transkriptionsfaktoren IRF4 und IRF9 auf die CD8+ T-zell-vermittelte Immunantwort während der Infektion mit intrazellulären Erregern
physical 123 pages.
author Ritter, Josephine
building Medizin
contents The interferon regulatory factors (IRF) are transcription factors (TF) that possess a variety of functions in the regulation of innate and adaptive immunity, to regulate the gene expression in association with each other or with further TFs. IRF4 is crucial for the differentiation into distinct subsets of CD4+ and CD8+ T cells. IRF9 is ubiquitously expressed in cells. It functions as DNA binding domain in response to type I IFN in the transcriptional complex interferon-stimulated gene factor 3 (ISGF3) in association with signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 and 2. Following infection with intracellular pathogens, CD8+ T cells become activated, proliferate rapidly und differentiate into cytotoxic T lymphocytes (CTLs). After clearance of pathogens only a limited number of effector cells survive and develop into long-lived memory cells. During chronic infections activated CD8+ T cells may become exhausted, what is characterized by impaired functions and incapability to form conventional memory CD8+ T cells. Infections with lymphocytic chorimeningitis virus (LCMV) can be distinguished into chronic infections, caused by LCMV clone 13 and acute LCMV Armstrong (Arm) infections. In response to viral infections the transcriptional complex ISGF3, induced by canonical type I IFN signaling, binds to IFN-stimulated response element (ISRE) sequences to activate classical antiviral genes (ISGs) and it is known, that both Stat1-/- and Stat2-/- mice are highly susceptible to viral infections. The first part of this thesis investigated the influence of IRF4 for CD8+ T cells during an immune response against the intracellular bacterium Listeria monocytogenes (Lm). Irf4 /- mice showed partially impaired clearance of Listeria infection, which was due to a reduced CD8+ T cell response. Antigen-specific Irf4 /- CD8+ T cells showed limited accumulation in different organs and these cells also displayed an altered effector phenotype as well as impaired effector function. Transfer experiments revealed that IRF4 functions in CD8+ T cells in a cell intrinsic manner. In line with these observed defects, Irf4-/- CD8+ T cells showed reduced levels of TF associated with effector cell differentiation, such as Prdm1, Tbx21 and Id2. Furthermore it was shown that IRF4 bound to an IL-21 responsive element downstream of Prdm1 (encoding BLIMP1) suggesting that regulation of BLIMP1 by IRF4 contributes to the generation of CD8+ effector cells. It is likely that IRF4 is also essential for memory cell generation, because Irf4-/- CD8+ T cells also showed impaired memory formation. The second part focused on the IRF9-dependency of the antiviral CD8+ T cell response. Upon infection with LCMV Arm, Irf9-/- mice developed chronic disease in contrast to WT mice. This was accompanied by an exhausted phenotype of pathogen-specific CD8+ T cells in Irf9-/- mice. As a result Irf9-/- mice developed reduced numbers of LCMV-specific CD8+ T cells with diminished expression of the activation marker KLRG1, and with impaired production of the effector cytokines TNFα and IFNγ. In accordance with these results Irf9-/- CD8+ T cells strongly upregulated the inhibitory receptors PD-1 and LAG-3. IRF9 is also involved in the positive regulation of the expression of the TF TBX21, which promotes terminal differentiation of CD8+ effector T cells and prevents exhaustion of CD8+ T cells during chronic infection by direct repression of PD-1 and regulation of LAG-3 expression. In conclusion the results of this PhD thesis identified a key role for IRF4 in the generation of functional effector CD8+ T cells, while IRF9 protects CD8+ T cells from exhaustion during acute LCMV infection.
description Interferon Regulierende Faktoren (IRF) sind Transkriptionsfaktoren (TF), die vielfältige Funktionen in der Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort besitzen. Im Zusammenspiel miteinander oder mit weiteren TF regulieren sie die Genexpression. Die essentielle Rolle von IRF4 für die Differenzierung in Subtypen von CD4+ und CD8+ T-Zellen ist bereits beschrieben worden. Für IRF9 ist bekannt, dass es ubiquitär in Zellen exprimiert wird. Im Interferon stimulierenden Genfaktor 3 (ISGF3) Komplex wird IRF9 als DNA-bindende Domäne in Assoziation mit den Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) 1 und 2 in Antwort auf Stimulation mit Typ I IFN aktiviert. CD8+ T-Zellen werden durch Infektionen mit intrazellulären Pathogenen aktiviert. Klassischerweise proliferieren sie daraufhin sehr stark und differenzieren sich zu zytotoxischen Effektorzellen. Nach Beseitigung der Erreger überlebt nur eine geringe Anzahl von Effektorzellen, die sich zu langlebigen Gedächtniszellen entwickeln. Bei chronischen Infektionen können aktivierte CD8+ T Zellen jedoch auch in einen Zustand der Erschöpfung übergehen. Dieser Zustand ist durch eine eingeschränkte Effektorfunktion gekennzeichnet und konventionelle CD8+ T-Gedächtniszellen werden nicht generiert. Bei Infektionen mit dem Lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) kann man zwischen chronischen Infektionen, verursacht durch LCMV Klon 13- und akuten Infektionen, hervorgerufen durch LCMV Armstrong (Arm), unterscheiden. In Antwort auf virale Infektionen bindet der ISGF3 Komplex, der durch den kanonischen Typ I IFN Signaltransduktionsweg induziert wird, an IFN-stimulierende responsive Elemente (ISRE). Dadurch wird die Expression von antiviralen Genen (ISGs) induziert. In diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl Stat1-/- als auch Stat2-/- Mäuse sehr anfällig gegenüber viralen Infektionen sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Bedeutung von IRF4 für die Funktion von CD8+ T-Zellen während einer Immunantwort gegen Listeria monocytogenes (Lm) untersucht. Irf4-/- Mäuse konnten Listerieninfektionen nur teilweise beseitigen, was u.a. auf eine defekte CD8+ Effektor T-Zellantwort zurückzuführen ist. Antigenspezifische Irf4-/- CD8+ T-Zellen proliferierten während der Infektion nur sehr schwach und waren durch einen fehlenden Effektorphänotyp und die eingeschränkte Produktion von Effektormolekülen gekennzeichnet. Mit Hilfe von adoptiven Zelltransfers wurde die zellintrinsische Bedeutung von IRF4 für CD8+ T-Zellen demonstriert. In Übereinstimmung mit Defekten in der Effektorzelldifferenzierung war die mRNA Expression der TF Prdm1, Tbx21 und Id2 in Irf4-/- Mäusen stark erniedrigt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass IRF4 an ein IL-21 responsives Element bindet, das sich außerhalb des codierenden Bereichs von Prdm1 (codiert BLIMP1) befindet und für die optimale Prdm1-Expression benötigt wird. Somit trägt die Regulation der BLIMP1-Expression durch IRF4 wahrscheinlich zur Effektorzelldifferenzierung von CD8+ T-Zellen bei. Neben der Effektorzelldifferenzierung wird auch die Generierung und Funktion von langlebigen Gedächtniszellen positiv durch IRF4 beeinflusst. Im zweiten Teil wurde die Rolle von IRF9 bei der antiviralen CD8+ T-Zellantwort untersucht. Nach einer Infektion mit LCMV Arm entwickelten Irf9-/- Mäuse, im Gegensatz zu Wildtyp (WT) Mäusen, eine chronische Erkrankung, bei der die antigenspezifischen CD8+ T-Zellen sowohl den Phänotyp als auch die Funktion von erschöpften Zellen aufwiesen. Irf9-/- Mäuse entwickelten eine geringe Anzahl an LCMV-spezifischen CD8+ T-Zellen, die den Aktivierungsmarker KLRG1 stark reduziert exprimierten und nur geringe Mengen der Effektorzytokine TNFα und IFNγ produzierten. Übereinstimmend mit dieser Beobachtung exprimierten Irf9-/- CD8+ T-Zellen verstärkt die inhibitorischen Rezeptoren PD-1 und LAG-3. Des Weiteren ist IRF9 positiv in die Regulation der TBX21-Expression involviert. TBX21 fördert zum einen die terminale Differenzierung von CD8+ Effektor T-Zellen. Zum anderen verhindert TBX21 die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während chronischer Infektionen, indem es die PD-1-Expression direkt unterdrückt und auch die Expression von LAG-3 reguliert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit zum einen gezeigt werden, dass IRF4 bei einer Listerieninfektion als zentraler TF die Generierung von funktionellen CD8+ Effektor T-Zellen ermöglicht und zum anderen, dass IRF9 als wichtiger TF die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während einer akuten LCMV-Infektion verhindert.
title_alt The influnce of the transcription factors IRF4 and IRF9 on the CD8+ T cell mediated immune response during infections with intracellular pathogens
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During chronic infections activated CD8+ T cells may become exhausted, what is characterized by impaired functions and incapability to form conventional memory CD8+ T cells. Infections with lymphocytic chorimeningitis virus (LCMV) can be distinguished into chronic infections, caused by LCMV clone 13 and acute LCMV Armstrong (Arm) infections. In response to viral infections the transcriptional complex ISGF3, induced by canonical type I IFN signaling, binds to IFN-stimulated response element (ISRE) sequences to activate classical antiviral genes (ISGs) and it is known, that both Stat1-/- and Stat2-/- mice are highly susceptible to viral infections. The first part of this thesis investigated the influence of IRF4 for CD8+ T cells during an immune response against the intracellular bacterium Listeria monocytogenes (Lm). Irf4 /- mice showed partially impaired clearance of Listeria infection, which was due to a reduced CD8+ T cell response. Antigen-specific Irf4 /- CD8+ T cells showed limited accumulation in different organs and these cells also displayed an altered effector phenotype as well as impaired effector function. Transfer experiments revealed that IRF4 functions in CD8+ T cells in a cell intrinsic manner. In line with these observed defects, Irf4-/- CD8+ T cells showed reduced levels of TF associated with effector cell differentiation, such as Prdm1, Tbx21 and Id2. Furthermore it was shown that IRF4 bound to an IL-21 responsive element downstream of Prdm1 (encoding BLIMP1) suggesting that regulation of BLIMP1 by IRF4 contributes to the generation of CD8+ effector cells. It is likely that IRF4 is also essential for memory cell generation, because Irf4-/- CD8+ T cells also showed impaired memory formation. The second part focused on the IRF9-dependency of the antiviral CD8+ T cell response. Upon infection with LCMV Arm, Irf9-/- mice developed chronic disease in contrast to WT mice. This was accompanied by an exhausted phenotype of pathogen-specific CD8+ T cells in Irf9-/- mice. As a result Irf9-/- mice developed reduced numbers of LCMV-specific CD8+ T cells with diminished expression of the activation marker KLRG1, and with impaired production of the effector cytokines TNFα and IFNγ. In accordance with these results Irf9-/- CD8+ T cells strongly upregulated the inhibitory receptors PD-1 and LAG-3. IRF9 is also involved in the positive regulation of the expression of the TF TBX21, which promotes terminal differentiation of CD8+ effector T cells and prevents exhaustion of CD8+ T cells during chronic infection by direct repression of PD-1 and regulation of LAG-3 expression. In conclusion the results of this PhD thesis identified a key role for IRF4 in the generation of functional effector CD8+ T cells, while IRF9 protects CD8+ T cells from exhaustion during acute LCMV infection. Interferon Regulierende Faktoren (IRF) sind Transkriptionsfaktoren (TF), die vielfältige Funktionen in der Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort besitzen. Im Zusammenspiel miteinander oder mit weiteren TF regulieren sie die Genexpression. Die essentielle Rolle von IRF4 für die Differenzierung in Subtypen von CD4+ und CD8+ T-Zellen ist bereits beschrieben worden. Für IRF9 ist bekannt, dass es ubiquitär in Zellen exprimiert wird. Im Interferon stimulierenden Genfaktor 3 (ISGF3) Komplex wird IRF9 als DNA-bindende Domäne in Assoziation mit den Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) 1 und 2 in Antwort auf Stimulation mit Typ I IFN aktiviert. CD8+ T-Zellen werden durch Infektionen mit intrazellulären Pathogenen aktiviert. Klassischerweise proliferieren sie daraufhin sehr stark und differenzieren sich zu zytotoxischen Effektorzellen. Nach Beseitigung der Erreger überlebt nur eine geringe Anzahl von Effektorzellen, die sich zu langlebigen Gedächtniszellen entwickeln. Bei chronischen Infektionen können aktivierte CD8+ T Zellen jedoch auch in einen Zustand der Erschöpfung übergehen. Dieser Zustand ist durch eine eingeschränkte Effektorfunktion gekennzeichnet und konventionelle CD8+ T-Gedächtniszellen werden nicht generiert. Bei Infektionen mit dem Lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) kann man zwischen chronischen Infektionen, verursacht durch LCMV Klon 13- und akuten Infektionen, hervorgerufen durch LCMV Armstrong (Arm), unterscheiden. In Antwort auf virale Infektionen bindet der ISGF3 Komplex, der durch den kanonischen Typ I IFN Signaltransduktionsweg induziert wird, an IFN-stimulierende responsive Elemente (ISRE). Dadurch wird die Expression von antiviralen Genen (ISGs) induziert. In diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl Stat1-/- als auch Stat2-/- Mäuse sehr anfällig gegenüber viralen Infektionen sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Bedeutung von IRF4 für die Funktion von CD8+ T-Zellen während einer Immunantwort gegen Listeria monocytogenes (Lm) untersucht. Irf4-/- Mäuse konnten Listerieninfektionen nur teilweise beseitigen, was u.a. auf eine defekte CD8+ Effektor T-Zellantwort zurückzuführen ist. Antigenspezifische Irf4-/- CD8+ T-Zellen proliferierten während der Infektion nur sehr schwach und waren durch einen fehlenden Effektorphänotyp und die eingeschränkte Produktion von Effektormolekülen gekennzeichnet. Mit Hilfe von adoptiven Zelltransfers wurde die zellintrinsische Bedeutung von IRF4 für CD8+ T-Zellen demonstriert. In Übereinstimmung mit Defekten in der Effektorzelldifferenzierung war die mRNA Expression der TF Prdm1, Tbx21 und Id2 in Irf4-/- Mäusen stark erniedrigt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass IRF4 an ein IL-21 responsives Element bindet, das sich außerhalb des codierenden Bereichs von Prdm1 (codiert BLIMP1) befindet und für die optimale Prdm1-Expression benötigt wird. Somit trägt die Regulation der BLIMP1-Expression durch IRF4 wahrscheinlich zur Effektorzelldifferenzierung von CD8+ T-Zellen bei. Neben der Effektorzelldifferenzierung wird auch die Generierung und Funktion von langlebigen Gedächtniszellen positiv durch IRF4 beeinflusst. Im zweiten Teil wurde die Rolle von IRF9 bei der antiviralen CD8+ T-Zellantwort untersucht. Nach einer Infektion mit LCMV Arm entwickelten Irf9-/- Mäuse, im Gegensatz zu Wildtyp (WT) Mäusen, eine chronische Erkrankung, bei der die antigenspezifischen CD8+ T-Zellen sowohl den Phänotyp als auch die Funktion von erschöpften Zellen aufwiesen. Irf9-/- Mäuse entwickelten eine geringe Anzahl an LCMV-spezifischen CD8+ T-Zellen, die den Aktivierungsmarker KLRG1 stark reduziert exprimierten und nur geringe Mengen der Effektorzytokine TNFα und IFNγ produzierten. Übereinstimmend mit dieser Beobachtung exprimierten Irf9-/- CD8+ T-Zellen verstärkt die inhibitorischen Rezeptoren PD-1 und LAG-3. Des Weiteren ist IRF9 positiv in die Regulation der TBX21-Expression involviert. TBX21 fördert zum einen die terminale Differenzierung von CD8+ Effektor T-Zellen. Zum anderen verhindert TBX21 die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während chronischer Infektionen, indem es die PD-1-Expression direkt unterdrückt und auch die Expression von LAG-3 reguliert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit zum einen gezeigt werden, dass IRF4 bei einer Listerieninfektion als zentraler TF die Generierung von funktionellen CD8+ Effektor T-Zellen ermöglicht und zum anderen, dass IRF9 als wichtiger TF die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während einer akuten LCMV-Infektion verhindert. The influnce of the transcription factors IRF4 and IRF9 on the CD8+ T cell mediated immune response during infections with intracellular pathogens urn:nbn:de:hebis:04-z2016-01684 Der Einfluss der Transkriptionsfaktoren IRF4 und IRF9 auf die CD8+ T-zell-vermittelte Immunantwort während der Infektion mit intrazellulären Erregern 2015 2016-09-01 2016-02-05 http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0168 Ritter, Josephine Ritter Josephine ths Prof. Dr. rer. nat. Huber Magdalena Huber, Magdalena (Prof. Dr. rer. nat.) Philipps-Universität Marburg
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