Der Einfluss der Transkriptionsfaktoren IRF4 und IRF9 auf die CD8+ T-zell-vermittelte Immunantwort während der Infektion mit intrazellulären Erregern

Interferon Regulierende Faktoren (IRF) sind Transkriptionsfaktoren (TF), die vielfältige Funktionen in der Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort besitzen. Im Zusammenspiel miteinander oder mit weiteren TF regulieren sie die Genexpression. Die essentielle Rolle von IRF4 für die Differ...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: Ritter, Josephine
Beteiligte: Huber, Magdalena (Prof. Dr. rer. nat.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Hygiene u. Med. Mikrobiologie mit Medizinaluntersuchungsamt
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0168
Schlagworte:
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Zusammenfassung:Interferon Regulierende Faktoren (IRF) sind Transkriptionsfaktoren (TF), die vielfältige Funktionen in der Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort besitzen. Im Zusammenspiel miteinander oder mit weiteren TF regulieren sie die Genexpression. Die essentielle Rolle von IRF4 für die Differenzierung in Subtypen von CD4+ und CD8+ T-Zellen ist bereits beschrieben worden. Für IRF9 ist bekannt, dass es ubiquitär in Zellen exprimiert wird. Im Interferon stimulierenden Genfaktor 3 (ISGF3) Komplex wird IRF9 als DNA-bindende Domäne in Assoziation mit den Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) 1 und 2 in Antwort auf Stimulation mit Typ I IFN aktiviert. CD8+ T-Zellen werden durch Infektionen mit intrazellulären Pathogenen aktiviert. Klassischerweise proliferieren sie daraufhin sehr stark und differenzieren sich zu zytotoxischen Effektorzellen. Nach Beseitigung der Erreger überlebt nur eine geringe Anzahl von Effektorzellen, die sich zu langlebigen Gedächtniszellen entwickeln. Bei chronischen Infektionen können aktivierte CD8+ T Zellen jedoch auch in einen Zustand der Erschöpfung übergehen. Dieser Zustand ist durch eine eingeschränkte Effektorfunktion gekennzeichnet und konventionelle CD8+ T-Gedächtniszellen werden nicht generiert. Bei Infektionen mit dem Lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) kann man zwischen chronischen Infektionen, verursacht durch LCMV Klon 13- und akuten Infektionen, hervorgerufen durch LCMV Armstrong (Arm), unterscheiden. In Antwort auf virale Infektionen bindet der ISGF3 Komplex, der durch den kanonischen Typ I IFN Signaltransduktionsweg induziert wird, an IFN-stimulierende responsive Elemente (ISRE). Dadurch wird die Expression von antiviralen Genen (ISGs) induziert. In diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl Stat1-/- als auch Stat2-/- Mäuse sehr anfällig gegenüber viralen Infektionen sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Bedeutung von IRF4 für die Funktion von CD8+ T-Zellen während einer Immunantwort gegen Listeria monocytogenes (Lm) untersucht. Irf4-/- Mäuse konnten Listerieninfektionen nur teilweise beseitigen, was u.a. auf eine defekte CD8+ Effektor T-Zellantwort zurückzuführen ist. Antigenspezifische Irf4-/- CD8+ T-Zellen proliferierten während der Infektion nur sehr schwach und waren durch einen fehlenden Effektorphänotyp und die eingeschränkte Produktion von Effektormolekülen gekennzeichnet. Mit Hilfe von adoptiven Zelltransfers wurde die zellintrinsische Bedeutung von IRF4 für CD8+ T-Zellen demonstriert. In Übereinstimmung mit Defekten in der Effektorzelldifferenzierung war die mRNA Expression der TF Prdm1, Tbx21 und Id2 in Irf4-/- Mäusen stark erniedrigt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass IRF4 an ein IL-21 responsives Element bindet, das sich außerhalb des codierenden Bereichs von Prdm1 (codiert BLIMP1) befindet und für die optimale Prdm1-Expression benötigt wird. Somit trägt die Regulation der BLIMP1-Expression durch IRF4 wahrscheinlich zur Effektorzelldifferenzierung von CD8+ T-Zellen bei. Neben der Effektorzelldifferenzierung wird auch die Generierung und Funktion von langlebigen Gedächtniszellen positiv durch IRF4 beeinflusst. Im zweiten Teil wurde die Rolle von IRF9 bei der antiviralen CD8+ T-Zellantwort untersucht. Nach einer Infektion mit LCMV Arm entwickelten Irf9-/- Mäuse, im Gegensatz zu Wildtyp (WT) Mäusen, eine chronische Erkrankung, bei der die antigenspezifischen CD8+ T-Zellen sowohl den Phänotyp als auch die Funktion von erschöpften Zellen aufwiesen. Irf9-/- Mäuse entwickelten eine geringe Anzahl an LCMV-spezifischen CD8+ T-Zellen, die den Aktivierungsmarker KLRG1 stark reduziert exprimierten und nur geringe Mengen der Effektorzytokine TNFα und IFNγ produzierten. Übereinstimmend mit dieser Beobachtung exprimierten Irf9-/- CD8+ T-Zellen verstärkt die inhibitorischen Rezeptoren PD-1 und LAG-3. Des Weiteren ist IRF9 positiv in die Regulation der TBX21-Expression involviert. TBX21 fördert zum einen die terminale Differenzierung von CD8+ Effektor T-Zellen. Zum anderen verhindert TBX21 die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während chronischer Infektionen, indem es die PD-1-Expression direkt unterdrückt und auch die Expression von LAG-3 reguliert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit zum einen gezeigt werden, dass IRF4 bei einer Listerieninfektion als zentraler TF die Generierung von funktionellen CD8+ Effektor T-Zellen ermöglicht und zum anderen, dass IRF9 als wichtiger TF die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen während einer akuten LCMV-Infektion verhindert.
Beschreibung:123 pages.
DOI:http://dx.doi.org/10.17192/z2016.0168